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固体脂质纳米粒（SLNs）常用作口服药物的载体,但其主要存在两个缺陷:一是贮存稳定性问题,尤其是在贮存过程中脂质晶型转变,从高能态转变为低能态;二是口服后胰液中酯酶作用于SLNs中的脂质,导致药物析出。为了解决上述问题,本文采用两亲性透明质酸衍生物——烷基化透明质酸（AHA）为乳化剂,制备SLNs（AHA-SLNs）,与传统的直链表面活性剂Poloxamer 188（P188）,小分子支链表面活性剂Tween-80为乳化剂制备的SLNs（P188-SLNs,Tween-SLNs）对比,考察其物理稳定性及在体外模拟消化道环境中脂质降解行为,并在合成三种不同烷基链长度的AHA基础上,比较烷基链长度的影响。首先,以透明质酸为原料合成了不同碳.链长度的衍生物,即辛烷基透明质酸（OHA）、十二烷基透明质酸（DHA）和十六烷基透明质酸（HHA）,通过红外光谱和核磁共振确定其结构,并计算其取代度分别为15.01%,24.72%,30.36%。SLNs选用剪切-超声法制备,优化后所得空白P188-SLNs、Tween-SLNs、OHA-SLNs、DHA-SLNs、HHA-SLNs的平均粒径为:213.4±6.3、188.4±7.7、511.3±20.9、600.8±22.1、623.2±11.8 nm,Zeta电位分别为-38.6±1.0、-32.1±1.9、-46.5±0.5、-41.1±1.8、-59.3.5±1.2 m V。装载模型药物辛伐他汀（SV）的SLNs,即Tween-SV-SLNs、OHA-SV-SLNs、DHA-SV-SLNs、HHA-SV-SLNs的平均粒径分别为449.4±7.6、522.5±10.9、590.5±14.9、178.2±6.7 nm,Zeta电位分别为-52±1.0、-62.0±1.3、-53.8±1.84、-28.9±1.2 m V,药物包封率分别为25.31%、45.12%、35.78%、26.43%。体外释放结果显示,24 h内OHA-SV-SLNs、DHA-SV-SLNs、HHA-SLNs和Tween-SV-SLNs的药物累积释放百分率均不到10%。DSC和XRD结果显示,SV以分子或无定形态分散于SLNs中,与Tween-80和P188相比,AHA-SLNs能明显降低脂质晶格有序性,减小脂质结晶度。稳定性试验结果显示:空白P188-SLNs与Tween-SLNs于4℃及25℃条件下避光贮存6个月,稳定性明显降低,存在粒径增大和Zeta电位绝对值下降等现象,脂质晶型大部分由亚稳态α型逐渐转变为较稳定的β′型,再依次转变为中间态的βi和稳态的β型,且在25℃时比4℃下贮存脂质晶型变化相对更大。而空白AHA-SLNs在该条件下的平均粒径和电位变化均较小,脂质晶型转变缓慢。四组载药SLNs在4℃和25℃贮存不同时间后,粒径有逐渐增大的趋势,四组SLNs变化幅度接近,但Tween-SV-SLNs Zeta电位的绝对值较AHA-SLNs下降明显。载药AHA-SLNs中的脂质晶型发生缓慢的由不稳定的亚稳态向更加稳定稳态转变,但α晶型的比重相较于对照组SLNs较大,说明AHA-SLNs中存在较多缺陷晶格。在XRD测定中,AHA制备的SLNs中,结晶峰变化明显的为DHA-SV-SLNs和HHA-SV-SLNs,OHA-SV-SLNs的最弱,而对照组Tween变化最明显。说明在相同贮存条件下,OHA-SV-SLNs中βi或β型结晶峰所占的比重最小,四组SV-SLNs的脂质晶形转变速率由慢到快依次为:OHA-SV-SLNs、DHA-SV-SLNs、HHA-SV-SLNs、Tween-SV-SLNs。以上结果表明,AHA-SLNs的晶型转变均比空白的Tween-SLNs和P188-SLNs及载药的Tween-SLNs缓慢,表现出较优的稳定性,其中以空白和载药的OHA-SLNs稳定性最强,说明AHA较Tween-80和P188-SLNs更能抑制脂质晶型的转变,且OHA的作用强于DHA和HHA。体外脂质降解实验表明,DHA-SLNs在消化液中最稳定,仅降解了10.5%,HHA-SLNs为63.5%,OHA-SLNs与对照组P188-SLNs,Tween-SLNs降解程度均达到了90%以上;细胞毒性实验中,SLNs孵育的Caco-2细胞活性良好,存活率均超过85%,说明有较好的生物安全性。