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研究背景及目的:自2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）爆发以来,已造成了全球范围内的大量感染和死亡,对于全球的健康造成了极大的威胁。病毒入侵宿主细胞后会诱发宿主产生一系列天然抗病毒免疫反应,其中至关重要的是I型和III型干扰素介导的非特异性细胞因子抗病毒反应。RLRs信号通路介导了大部分RNA病毒（其中包括SARS-CoV）的先天免疫反应,泛素化对RLRs介导的信号通路的调控具有重要作用。但在与宿主免疫系统相互作用的过程中,冠状病毒建立了一系列抑制宿主天然免疫反应增强自我复制的机制。SARS-CoV-2的M蛋白是一种糖基化跨膜蛋白,其对于病毒颗粒的组装,膜融合和中和抗体至关重要,并且已有研究表明其可以拮抗干扰素的产生,但其发挥免疫逃逸的机制并不清楚。为了进一步揭示SARS-CoV-2的免疫逃逸机制,本研究通过深入探究SARS-CoV-2 M蛋白的干扰素拮抗功能,揭示其拮抗干扰素的机制,也进一步为全面了解COVID-19致病性奠定理论基础。研究方法:本研究通过双荧光素酶报告基因检测和RT-PCR的实验方法,首先明确M蛋白对拮抗干扰素产生的表型;然后通过双荧光素酶报告基因检测、Westren Blot、细胞免疫荧光和RT-PCR等实验方法,筛选出参与M蛋白抗干扰素产生的免疫逃逸过程的关键转导信号蛋白;通过添加各种降解途径抑制剂和免疫共沉淀的实验方法,探究关键信号分子在正负调节的复杂网络中对该过程如何进行调控,明确其发挥免疫逃逸功能的结构域。研究结果:在本研究中,我们发现SARS-CoV-2 M蛋白证实可抑制由RIG-I,MDA5,IKKε和TBK1诱导的IFNβ和干扰素刺激基因ISRE的表达,同时,抑制由TBK1引起的IRF3磷酸化,二聚化和核易位,也可与MDA5,TRAF3,IKKε和TBK1相互作用,并通过K48多聚连接的泛素化诱导TBK1降解,进一步抑制TRAF3-TANK-TBK1-IKKε复合物的形成,从而导致Ⅰ型干扰素产生受到抑制。结论:1、M蛋白被证实可抑制由RIG-I,MDA5,IKKε和TBK1诱导的IFNβ和干扰素刺激基因ISRE的表达。2、M蛋白抑制由TBK1激活的IRF3磷酸化,二聚化和核易位。3、M蛋白可与MDA5,TRAF3,IKKε和TBK1相互作用,并通过K48多聚连接的泛素化诱导TBK1降解,进一步抑制TRAF3-TANK-TBK1-IKKε复合物的形成,从而导致Ⅰ型干扰素产生受到抑制。