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目的:1.研究食源性高脂血症是否会导致大鼠心肌细胞对缺血/再灌注损伤的敏感性增加和对心功能的影响,并阐明其潜在机制。2.研究PPAR(过氧化物体增殖物激活受体)激动剂吡格列酮,在高脂血症大鼠缺血/再灌注过程中,对心肌细胞凋亡的影响。方法:雄性Wistar大鼠,普通饮食或高脂饮食饲养8周。高脂饮食4周后,将大鼠随机分为高脂饮食组和高脂饮食+吡格列酮组。即,在继续进行高脂饮食的同时连续4周分别服用安慰剂或吡格列酮。然后,结扎大鼠左冠状动脉缺血30分钟,再灌注3小时;同时在体监测各项心功能指标。以TTC方法检测缺血/再灌注后大鼠心肌梗死面积;以敏感性较高的TUNEL染色法和特异性较强的心肌组织caspase-3活性测定法,检测心肌细胞凋亡程度;以硝酸还原酶法检测心肌组织中一氧化氮(NO)的含量;以Western-blot法测定心肌细胞iNOS、eNOS和nNOS的表达。结果:1.通过观察不同剂量吡格列酮对大鼠心肌缺血/再灌注时血流动力学的变化,确定出最佳有效剂量:10.00mg/kg?d吡格列酮是改善大鼠心肌缺血/再灌注心功能损伤的最佳有效剂量。2.与普通饮食喂养的大鼠比较,高脂饮食大鼠对心肌缺血/再灌注诱导的心肌损伤加重:心梗范围(56±6%)与普通对照组(35±2%)比较显著扩大(p<0.05)、心肌组织caspase-3活性比普通对照组明显升高(p<0.05)、心肌细胞凋亡指数(22±2%)比普通对照组(15±3%)明显增多(p<0.05)以及使缺血/再灌注后心肌收缩功能的恢复延迟。3.高脂血脂大鼠心肌组织硝化应激显著增强:与普通饮食大鼠比较,高脂饮食组心肌组织iNOS表达增多(p<0.05),NO含量(1.27±0.13μmol/gprot)病理性升高(p<0.05),说明在高脂血症时,大鼠心肌组织硝化应激增强,从而使心肌组织对缺血/再灌注损伤的敏感性增加。4.给予高脂饮食大鼠吡格列酮治疗后,与高脂对照组比较,不仅减小了心肌缺血/再灌注诱导的心梗面积(39±2%,p<0.05)、减弱了缺血/再灌注心肌的硝化应激(心肌组织iNOS表达降低、NO含量<0.80±0.09μmol/gprot>减少,p<0.05)、降低了细胞凋亡(凋亡指数=16±1%,caspase-3活性显著降低,p<0.05),而且还改善了缺血/再灌注后心功能的恢复。结论:高脂血症导致大鼠心脏对缺血/再灌注损伤的敏感性增加;而吡格列酮干预则有可能通过抑制iNOS的表达、降低大鼠心肌组织的硝化应激、减少心肌细胞凋亡等作用,减弱这种增加的敏感性。