目前,多种抗肿瘤药物可能导致心血管疾病已有报道,并日益受到关注。但为何这些抗肿瘤药物具有心血管毒性,其背后的分子机制如何却鲜见报道。鉴于此,本研究运用网络药理学的方法,对相应的抗肿瘤药物及其关键的靶基因进行挖掘,进而从药物的结构及理化性质、组织特异性定位、所影响的生物功能、信号通路、互作网络等水平进行分析,探讨抗肿瘤药物引发心血管疾病的潜在机制。现将本论文的主要内容总结如下:基于药物结构及理化性质分析,结果显示Superclass水平上的有机杂环类和苯环类,Class水平上的羧酸及其衍生物和苯及其取代衍生物等面临着更高的心血管疾病风险。在具有较大log S、PSA和HAC值时,药物表现出的心血管毒性也会更大。此外,通过药物分子的结构预警分析,发现了10种关于心血管毒性的结构特征(如蒽环等),这些结构特征将助于评估药物的心血管毒性风险。另外,通过对这些药物的靶基因进行功能分析,发现靶点关联的分子功能主要表现在蛋白酪氨酸激酶活性上;生物过程主要涉及蛋白质磷酸化、ERK1和ERK2级联的调控等过程;细胞组分主要富集在复杂受体、细胞膜及粘着斑。然后,对靶基因所在的信号通路进行富集分析,发现靶基因参与的通路主要涉及Ras信号通路、MAPK信号通路、Rap1信号通路和PI3-Akt信号通路等。表明这些靶基因很有可能就是通过这些信号通路导致心血管疾病毒性。进而,我们对这些信号通路进行cross-talking分析的结果显示这4条通路呈现模块化,不仅发现了Ras信号通路、Rap1信号通路也参与了心血管毒性,也表明其之间存在协同相关性,且很可能通过Regulation of actin cytoskeleton信号通路与癌症相关的主要通路进行连接。此外,从网络水平分析了靶基因的相互作用网络。发现hub基因主要包括EGFR(Epidermal growth factor receptor)、ABL1(ABL proto-oncogene 1)、AR(Androgen receptor)、TUBB(Tubulin beta class I)、TUBB1(Tubulin beta 1 class VI)、RAF1(Raf-1 proto-oncogene)、BCL2(BCL2 apoptosis regulator)、TOP2A(DNA topoisomerase II alpha)、PDGFRB(Platelet derived growth factor receptor beta)、MAPT(Microtubule associated protein tau),表明这些基因很可能是心血管毒性调控的关键基因。1号功能模块的GO-BP富集分析显示相关基因主要富集于钙离子释放通道的调控过程中;信号通路的富集则显示主要参与剪切应力与动脉粥样硬化、巨细胞病毒感染及C型凝集素受体信号通路等。2号功能模块的GO-BP富集分析显示相关基因主要富集于肽基酪氨酸及细胞增殖等的调控过程;信号通路的富集则显示主要参与Ras、Rap1及Erb B等信号通路,这也与前文的研究相符合,进一步表明所研究的抗肿瘤药物很可能通过这些信号通路导致心血管疾病毒性。综上所述,本研究系统探讨了抗肿瘤药物引发心血管疾病的潜在机制,揭示了其中的关键基因和可能的信号通路。虽然网络药理的方法尚存在局限性(未有进一步的试验验证),但其从系统生物学、网络生物学、等原理解释疾病发展的过程,使用网络平衡的整体观来认识药物与机体的相互作用,挖掘出复杂疾病相关的“多基因,多靶点”。为更深层次的相关分子机制研究奠定了基础。