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肺癌是当今导致人类癌症死亡的疾病之一,其发病率在男性中占第一位,在女性中占据第二位。据统计,全球每年因肺癌死亡的人数已超过100万例,肺癌因其病理特征主要分为非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)两大类,其中非小细胞型肺癌占80～90%左右。大部分NSCLC患者在诊断时往往已失去手术机会,主要采用以放射治疗为主的综合治疗或单纯放疗,但是生存率极低,仅为5%左右。决定肿瘤患者放疗疗效的是癌细胞对电离辐射杀伤的敏感性,但是肿瘤细胞常因为存在的DNA损伤修复作用而抵抗电离辐射的杀伤能力,进而限制肿瘤放疗的应用。表观遗传学机制的主要标志是染色质共价修饰,作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的桥梁,可以直接调控基因表达,决定细胞增殖、分化等重要作用。组蛋白的甲基化、乙酰化和泛素化等修饰可以改变DNA的转录特性和染色质的结构。组蛋白赖氨酸的甲基化主要由包含SET(Suppressorofvariegation,Enhancer of Zeste,and Trithorax)结构域的甲基转移酶催化完成,与染色质结构激活相关的有H3K4、H3K36、H3K79甲基化等,而与沉默区域相关的有H3K9、H3K27甲基化等。有报道称DNA损伤修复蛋白53BP1在DSB(double strands break)位点的招募需要组蛋白H4的乙酰化和H4K20的甲基化。有研究证实在裂殖酵母中,依赖Set2的H3K36甲基化可以促进非同源末端连接,且依赖Gcn5的H3K36乙酰化可以促进同源重组修复。2010年有文献报道了在酵母细胞中,由Setlp催化的H3K4me3在DNA损伤修复中发挥着重要作用,且Setlp依赖于RSC复合物。H3K4me3,一种由menin和MLL调控的正性组蛋白修饰,它除了调控一些基因启动子的活性以促进基因的转录以外,还可以改变染色质的构象,使其变得更加疏松。那么这种组蛋白修饰机制及其甲基转移酶TrxG复合物是否也会参与肺癌细胞电离辐射诱导的DNA损伤,进而参与肺癌细胞辐射抗性的产生呢?本课题采用两株遗传背景不同的肺腺癌细胞A549(K-Ras G12S mutant)和H1299(P53 null)建立了辐射抗性模型。通过分子生物学手段分析发现,不同遗传背景的肺癌细胞产生辐射抗性的表观遗传学机制不同,并且在A549细胞中,H3K4me3的甲基转移酶、TrxG(Trithorax group)复合物的成员MLL在辐射抗性产生后降低,证明MLL参与辐射抗性的产生,而且在转录起始位点处H3K4me3被激活。总之,我们本次的研究为肺癌细胞辐射抗性产生的表观遗传学机制提供了一定的帮助。这将对临床上肺癌放疗增敏剂的研究提供新思路。