【摘 要】
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京尼平（Genipin）,由栀子果实中的栀子苷经β-D-葡萄糖苷酶转化而成的一种环烯醚萜类化合物。京尼平因其抗炎、神经保护等作用而备受关注,然而,水溶性差和活泼的化学性质限制了其应用。本文旨在开发一种基于脂质的微乳递送系统,以期提高京尼平的稳定性和生物利用度,更好发挥其药效作用。主要研究结果如下:基于京尼平在微乳组分溶解度初筛条件下,通过伪三元相图微乳区面积确定微乳组成及比例,即油酸乙酯、吐温80
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京尼平（Genipin）,由栀子果实中的栀子苷经β-D-葡萄糖苷酶转化而成的一种环烯醚萜类化合物。京尼平因其抗炎、神经保护等作用而备受关注,然而,水溶性差和活泼的化学性质限制了其应用。本文旨在开发一种基于脂质的微乳递送系统,以期提高京尼平的稳定性和生物利用度,更好发挥其药效作用。主要研究结果如下:基于京尼平在微乳组分溶解度初筛条件下,通过伪三元相图微乳区面积确定微乳组成及比例,即油酸乙酯、吐温80/聚氧乙烯氢化蓖麻油、乙醇和水,其中吐温80/聚氧乙烯氢化蓖麻油:乙醇=2:1。此条件下制备的京尼平微乳（GME）粒径为16.17±0.27 nm,PDI为0.183±0.013,Zeta电位为-8.11±0.77 m V,包埋率为64.11±0.58%,载药量为3.21±0.03 mg/m L。TEM观察GME液滴呈类球形,大小较均匀;DSC分析确定京尼平在体系中呈无定形状态;表面张力为33.18±0.04 m N/m。制备的GME界面膜柔韧性好,物理稳定性较强,满足口服微乳要求。对GME进行稳定性和细胞摄取研究。温度、pH、离子浓度和时间贮藏结果显示:在20℃～70℃范围内温度对微乳各指标无显著性影响;粒径随pH从17.62±0.07 nm增加到28.43±0.41 nm;随0～500 m M Na Cl浓度依赖性增加到41.16±1.21 nm,是对照组GME的2倍以上;经过一个月贮藏,微乳在20℃各指标保持稳定。模拟胃肠道消化后,GME粒径从未处理的17.01±0.53 nm增加到32.44±3.07 nm,最后在肠消化下增加到62.93±4.56 nm。模拟体外释放发现GME在酸性、中性和碱性条件下达到平衡状态时间分别为8 h、6 h和6 h,比未包埋京尼平缓释3倍以上。以上结果表明微乳系统能保证京尼平在不同环境下处于稳定状态。通过Caco-2细胞摄取和Aβ1-42损伤模型显示,GME细胞摄取率显著增大,保护效果更明显。以MPP+损伤PC12细胞建立PD模型探究GME与未包埋京尼平之间的神经保护作用差异。与未包埋京尼平相比,GME给药处理后显著降低损伤细胞的LDH、MDA活性和ROS水平,增加SOD和GSH活性,有效改善线粒体膜电位。Western blot结果显示,给药组处理后,Caspase-3蛋白表达显著下调,GPX4蛋白表达显著上调,且GME组改善效果比京尼平组更明显。叠加抑制剂,GME组Caspase-3和GPX4蛋白表达对比单独给药组均有所改变。结果表明微乳给药系统能提高京尼平的神经保护作用,可能能通过更好抑制细胞凋亡和铁死亡途径来改善MPP+诱导的PC12细胞损伤。以上研究结果表明制备的GME具有良好的物理稳定特性,显著增加京尼平的摄取效率和神经保护作用。制备特定组成的京尼平载药微乳为京尼平的药物治疗提供新的制剂选择,为PD及其他中枢神经疾病的药物靶向治疗研究提供了新的途径。
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