他汀类药物中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成研究

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羟基酯是一类具有光学活性的重要医药化工中间体,广泛应用于药物、食品、香料和农药等领域。4-氯-3-羟基丁酸乙酯是羟基酯的一种,它具有两种光学异构体:(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((R)-CHBE)和(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((S)-CHBE),二者均是药物合成中非常重要的手性中间体。前者可用于合成L-肉碱、阿伐他汀钙、大环内酯A、和(R)-γ-氨基-p-羟基丁酸,也能转化为2,5-环己二烯合成纤维和负霉素;后者可用于合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药、抗生素以及Slagenins B和C,还可以还原为p-1,4-二氢吡啶型钙离子通道阻断剂。因此,研究它的合成方法具有重要的理论意义和应用价值。4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)是合成(S)-CHBE的原料,为了获得高光学纯度的,在综合大量文献资料的基础上,筛选制备了高催化活性的金属有机钌催化配合物[RuCl(p-cymene)(R-BINAP)]Cl,并用IR、1H NMR和13C NMR等方法对其结构进行表征。利用该催化配合物对COBE进行不对称催化加氢反应研究,考察了反应时间、反应温度、氢气压力、催化剂单体与手性配体的质量比m(C1)/m(L)、底物与钌配合物的质量比m(S)/m(C)以及搅拌速度等因素对催化反应的影响。采用正交实验对反应条件进行优化,获得了COBE不对称催化加氢还原为(S)-CHBE的最佳反应条件为:反应时间为3h、反应温度为373.15 K、氢气压力为4.0 MPa、催化剂单体与手性配体的质量比为1/2.4、底物与钌配合物的质量比为9000/1、搅拌速度为500 r·min-1。在该条件下,COBE不对称催化加氢反应的转化率为100%,(S)-CHBE的比旋光度为[α]D20=-13.95。,并使用1H NMR、MS、IR等手段对最终产物进行结构确证。
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