目的：探讨肾小球硬化的分子机制及治疗，观察肾小球硬化大鼠蛋白尿等肾病表现及肾组织病理改变，从mRNA及蛋白表达水平分析引起肾小球硬化相关细胞因子的相互作用，应用血管紧张素转化酶抑制剂及受体阻滞剂阻断肾素-血管紧张素系统，观察对肾小球硬化的保护作用，为合理应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及受体阻滞剂(AT1A)提供理论和实验依据。 方法：将30只SD大鼠单侧肾切除加尾静脉注射阿霉素(6mg/kg)制作肾小球硬化大鼠模型，随机分成肾小球硬化组(D组)，肾小球硬化苯那普利治疗组(DB组)，肾小球硬化芦沙坦治疗组(DL组)，每组各10只，另选择10只SD大鼠为假手术组(C组)，尾静脉注射生理盐水。大鼠分笼喂养，自由饮水及饮食，DB组每日给予苯那普利10mg/(kg.d)灌胃，DL组每日给予芦沙坦40mg/(kg.d)灌胃，C组及D组每日给予相应量生理盐水灌胃，共6周。 留取血、尿标本测定血白蛋白、胆固醇、尿素氮及肌酐，并测定24h尿蛋白排泄量。肾脏标本部分放置于10％福尔马林液，部分分离肾皮质，放进液氮冻存待测。 用RT-PCR分别测定肾皮质TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1和一氧化氮合酶(iNOS)基因表达，用WesternBlotting测定肾皮质TGFβ1、ET-1和iNOS蛋白，免疫组化检测肾组织ColⅣ及Fn。肾组织标本石蜡切片HE染色，观察肾小球硬化指数(GAI)和肾小管间质损伤指数(IAI)。 数据以均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS10.0统计软件，进行t检验和方差分析。 结果生化、病理改变试验第6周，D组出现明显蛋白尿，血白蛋白下降及胆固醇上升，与C组比较有显著性差异(P＜0.05)，血尿素氮及肌酐也上升，DB组及DL组血、尿生化指标明显改善(P＜0.05)，见表1。 病理结果：D组多数肾小球系膜细胞增生，细胞外基质明显增多，部分见球囊粘连，局灶节段硬化或全球硬化，毛细血管腔变窄、闭塞，肾小管上皮细胞变性，多灶性萎缩，部分代偿性肥大，蛋白管型，肾间质纤维化，弥漫单个核细胞浸润。DB组及DL组病理改变明显轻于D组，表现为少数肾小球系膜细胞和细胞外基质节段性增生，偶见球囊粘连和局灶节段硬化，毛细血管腔无狭窄，肾小管无萎缩，未见间质纤维化，偶见单个核细胞浸润，见图3。病理半定量分析显示D组与C组比较，肾小球损伤指数(GAI)上升，肾小管间质损伤指数(IAI)上升，DB及DL组明显减轻。肾皮质TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1及iNOSmRNA和蛋白表达 RT-PCR显示D组肾皮质TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1和iNOSmRNA比C组分别升高3.59倍、2.57倍、2.21倍、2.58倍和3.28倍，苯那普利及芦沙坦治疗后，肾皮质TGFβ1mRNA分别下调46％、53％，ColⅣmRNA下降46％、54％，FnmRNA下降42％、51％，ET-1mRNA下降51％和58％，iNOSmRNA下降40％和47％。经方差分析TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1、iNOSmRNA组间均有显著性差异(P＜0.01)。 与C组对比，D组肾皮质TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1和iNOS蛋白表达分别升高2.60倍、1.40倍、0.75倍、1.83倍和2.15倍。在苯那普利组及芦沙坦组，肾皮质TGFβ1蛋白表达下调55％、59％，ColⅣ蛋白下降43％、48％，Fn蛋白下降34％、36％，ET-1蛋白下降31％和37％，iNOS蛋白下降44％和58％。方差分析结果表明，TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1、iNOS蛋白表达组间比较均有显著性差异(P＜0.01)。 采用q检验，D组与C组，DB组、DL组与D组之间，TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1及iNOSmRNA两两比较、蛋白两两比较差异均有显著意义(P＜0.05)。DB组和DL组上述指标比较，均无显著意义(P＞0.05)，见表3-7，图4-7。 结论：TGFβ1是肾小球硬化的重要因子，TGFβ1、ColⅣ、Fn、ET-1和iNOS基因和蛋白的异常上升，相关细胞因子的相互作用，血流动力学改变与肾小球硬化密切相关。 应用血管紧张素转化酶抑制剂苯那普利及血管紧张素II-Ⅰ型受体拮抗剂芦沙坦分别阻断肾素-血管紧张素系统能部分改善肾小球硬化的进展。