论文部分内容阅读
磷酸戊糖代谢途径(PPP)是一种主要的葡萄糖分解代谢途径,通过提供前体如核酮糖5-磷酸(R5P)和NADPH指导葡萄糖代谢流向生物大分子的合成。R5P是核苷酸生物合成的关键前体,而NADPH作为电子供体用于还原生物合成包括核苷酸和脂类生物合成。另外,NADPH是抗氧化系统的重要组成部分。在PPP代谢途径中,NADPH分别是由G6PD和6PGD这两个酶催化反应生成的。具体来说在血红细胞中,PPP代谢途径中G6PD和6PGD催化产生的NADPH是还原剂的唯一来源,用于保护血红细胞免受活性氧(ROS)的损害。尽管PPP在生物合成和氧化还原控制中发挥着关键作用,但是在许多类型的增殖细胞中PPP代谢途径是被重新编程的。近期研究表明NADPH主要来源于氧化型磷酸戊糖途径、苹果酸酶和叶酸代谢途径这三条途径。NADPH是参与氧化还原调控的关键因子。许多肿瘤细胞拥有异常的NADPH代谢来满足肿瘤细胞快速增长的需求。但是在肿瘤细胞中,关于NADPH是如何被调控的了解还很少。我们的研究表明ME1可以与6PGD相互作用并且与6PGD形成稳定的复合体,另外ME1可以与6PGD形成异源二聚体,从而提高6PGD结合6PG的能力,导致6PGD酶活性增强;但是ME1自身的酶活性没有变化,说明ME1促进6PGD的酶活性是特异的。ME1通过增强6PGD的酶活性来增强NADPH合成量、磷酸戊糖代谢途径(PPP)代谢流和肿瘤细胞增长。蛋白质翻译后修饰如乙酰化可以增强6PGD的酶活性,6PGD乙酰化的突变体6PGD-K76R,K294R导致6PGD的酶活性降低。有趣的是,ME1可以与PGD-K76R,K294R相互作用,并且可以使6PGD-K76R和6PGD-K294R的酶活性可以被恢复。因此,ME1和6PGD形成异源的有酶活性的二聚体确实可以模拟体内有活性的6PGD二聚体来发挥作用,从而在6PGD的酶活性降低或蛋白表达受影响时ME1可以弥补6PGD的功能缺失。这些发现ME1调控PPP代谢途径的机制,可能揭示一种通过蛋白质构象模拟来传递信号的新机制,并为更好地了解肿瘤中的代谢途径机制铺平了道路。