糖尿病已经成为当今社会患病率持续走高的慢性疾病之一,据世界卫生组织（World Health Organization WTO）预估,未来的20年患糖尿病的人群将会达到6.42亿,约占全球总人数的10%。天然产物因结构新颖、活性多变、毒副作用低的原因一直是药物及其先导化合物的重要源泉,FDA批准上市的小分子药物超过一半都来自天然产物及其衍生物。本论文以具有降糖作用的天然产物2,4二羟基苯乙酮为模板,结合课题组已有的构效关系,针对葡萄糖苷酶这一降糖靶点设计合成了一系列苯乙酮衍生物,经MS和NMR等技术验证了化合物的结构;并评估了其对酵母源α-葡萄糖苷酶的体外抑制活性。与标准阿卡波糖(IC₅₀=57.01μM)相比,化合物3t显示出对α-葡萄糖苷酶的显著抑制活性(IC₅₀=1.69±0.17μM)。结构活性关系表明α位的长直链烷基和苯环4位的碘甲基酯化可以显著提高其对α葡萄糖苷酶抑制活性;通过酶动力学研究显示化合物3t以非竞争性方式抑制α-葡萄糖苷酶的活性,同时应用分子对接方法,研究了化合物与酶变构位点相互作用方式。最重要的是,在体外肠外翻转实验上进一步证明了化合物3t对大鼠α-葡萄糖苷酶的抑制活性,体内蔗糖负载试验证明它们具有显著的餐后降血糖作用与较低的服药后低血糖发生风险。此外化合物3t还具有较好的细胞安全性和成药性,这进一步证实了该骨架具有可以开发为α-葡萄糖苷酶抑制剂的潜力。另外我们评估了该系列化合物的体外抗真菌以及抗细菌活性,结果表明多个衍生物对稻瘟真菌（Magnaporthe grisea）表现出中等的体外抑制活性;化合物2b对苹果腐烂病菌（Cytospora sp）表现出良好的抑制活性(EC₅₀=8.6±0.3μg/ml),优于商品化药物恶霉灵(EC₅₀=18.41±0.84μg/ml)。化合物3t和2c对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）以及其耐药菌株均表现出良好的抑制活性,IC₅₀值范围为3.125～6.25μM,其中化合物2c对金黄色葡萄球菌的抑制效果（MIC=3.125μM）与所选阳性药物氨苄西林钠（MIC=3.125μM）相当,但对其耐药菌株MRSA的抑制效果（MIC=6.25μM）要优于氨苄西林钠（MIC=50μM）。综上所述,该工作系统评价了苯乙酮衍生物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性,筛选出了一个具有潜力的α-葡萄糖苷酶抑制剂候选药物,并初步评估了其抑菌活性,丰富了糖尿病候选先导化合物的类型和该类化合物的生物活性多样性,也为基于苯乙酮骨架的小分子药物开发提供了理论支持。