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研究目的:程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）抑制剂通过重塑T细胞杀伤肿瘤功能,改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗模式,显著提高了NSCLC的应答率和持久性。尽管如此,鉴于部分患者抗PD-1治疗效果不佳、全身免疫系统与肿瘤相互作用复杂、肿瘤免疫微环境不断变化以及潜在的免疫相关副反应（immune-related adverse events,ir AEs）风险,本研究通过动态监测血清炎性标志物,旨在预测晚期NSCLC患者抗PD-1治疗疗效及ir AEs的发生风险,筛选抗PD-1治疗最佳患病人群,以指导临床决策。研究方法:1、临床资料采集收集254例2018年1月1日至2020年12月31日期间所有在长海医院呼吸科住院接受抗PD-1治疗的肺癌患者临床信息。根据纳入排除标准,采集222名NSCLC患者的一般资料、临床病理特征、炎症指标、抗PD-1治疗信息、随访情况以及ir AEs发生情况等,具体包括:姓名、年龄、性别、吸烟史、基础疾病等一般资料;肿瘤病理类型、临床分期、基因突变状态、PD-L1表达水平等临床病理特征;全血细胞计数、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、白细胞介素等炎症指标;抗PD-1治疗时间、治疗方案、评估结果、无进展生存期（progressionfree survival,PFS）及总生存期（overall survival,OS）;ir AEs发生时间、发生种类、分级及随访情况;随访时间截至2021年7月31日。2、治疗效果和ir AEs评估标准根据实体瘤疗效评价标准1.1版本评估肿瘤反应,分为疾病进展（progressive disease,PD）、疾病稳定（stable disease,SD）、部分缓解（partial response,PR）和完全缓解（complete response,CR）,并记录预后情况;应用不良事件通用术语标准4.0版对毒性进行分级,并记录后续随访情况。3、统计方法应用受试者工作特征曲线计算本研究中炎症标志物的最佳截断值并将其分为高低水平两组,以Log-rank检验和Kaplan-Meier法分析患者临床病理特征及各炎症标志物水平与患者预后的关系,单因素和多因素Cox回归分析估计PFS和OS的风险比。以Fisher精确检验分析各炎症标志物基线水平高低两组与ir AEs的相关性。以Wilcoxon秩和检验比较治疗前（基线）与首次PR、PD时及发生ir AEs时各炎症标志物水平的差异。所有数据统计分析均使用统计学软件R 4.0.3版本进行,P＜0.05或P＜0.01定义为差异有统计学意义。研究结果:1、晚期NSCLC抗PD-1治疗患者的一般资料及临床病理特征本研究患者的中位年龄为64（39～87）岁,男性173例（77.9%）,吸烟141例（63.5%）,肺腺癌110例（49.6%）,肺鳞癌98例（44.1%）,其他类型的非小细胞肺癌14例（6.3%）。超过3/4患者处于Ⅳ期,其中远处转移部位超过2处患者54例（24.3%）。驱动基因阳性26例（11.7%）,PD-L1高表达21例（9.5%）,未行PDL1检测88例（39.6%）。初治一线抗PD-1治疗患者100例（45.05%）,149例（67.1%）接受抗PD-1联合化疗、放疗或抗血管生成药物治疗。2、炎症标志物对晚期NSCLC患者PFS和OS的预测作用单因素分析表明NSCLC中其他病理类型、转移部位≥2、抗PD-1单药、二线及后线治疗以及多项标志物NLR、PLR、MLR、LDH、CRP和IL-6基线水平高与缩短的PFS和OS显著关联（P＜0.05或P＜0.01）;基线IL-8和TNF-a仅与PFS显著相关（P＜0.05）。多因素分析提示NSCLC中其他病理类型以及基线升高的NLR、PLR、MLR和LDH是PFS的独立危险因素（P＜0.05或P＜0.01）;基线升高的PLR、MLR和LDH是OS的独立危险因素（P＜0.01）。亚组分析中,免疫单药治疗组显示NLR、PLR、MLR、LDH、CRP、IL-6和IL-10基线水平高预示患者预后差（P＜0.05或P＜0.01）;免疫联合治疗组显示NLR、PLR、MLR、LDH、CRP、IL-6、IL-8和TNF-a基线水平高提示患者预后不良（P＜0.05或P＜0.01）。一线治疗组中升高的基线NLR、PLR、MLR、CRP、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-a水平与较差的预后相关（P＜0.05或P＜0.01）;二线及后线治疗组中升高的基线NLR、PLR、MLR、LDH、CRP和IL-6水平与患者预后不良相关（P＜0.01）。3、炎症标志物对疗效PR和PD的预测作用与基线水平相比,NLR、LDH、CRP和IL-6水平在患者首次获得PR时显著降低（P＜0.05或P＜0.01）,LDH、CRP、IL-6和TNF-α水平在出现PD时显著升高（P＜0.05或P＜0.01）。4、抗PD-1治疗晚期NSCLC时的ir AEs截至2021-7-31,观察到发生所有等级ir AEs患者70例（31.53%）,最常见的为免疫相关性皮炎9.46%（21/222）、肺炎9.01%（20/222）、胃肠炎3.60%（8/222）、甲状腺功能减退3.15%（7/222）。发生Ⅲ级及以上ir AEs患者13例（5.86%）,包括Ⅲ级免疫相关性剥脱性皮炎6例、肺炎5例、结肠炎2例。因ir AEs停药患者33例（14.86%）,ir AEs相关死亡2例,均为免疫相关性肺炎。5、炎症标志物与晚期NSCLC患者ir AEs的关系分析本研究结果显示,基线NLR、PLR、MLR、LDH、CRP、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α与ir AEs的发生均无显著相关性。患者出现ir AEs时,LDH、CRP、IL-6、IL-10和TNF-α水平较基线水平显著升高（P＜0.05或P＜0.01）;NLR、PLR、MLR、IL-8水平相较于基线水平差异无统计学意义。结论:本研究通过动态监测血清炎症标志物的变化,探索其与晚期NSCLC患者抗PD-1治疗效果及ir AEs发生的关系,为筛选抗PD-1治疗最佳患病人群,尽早识别并动态监测ir AEs的发生发展提供指导。在临床实践中,晚期NSCLC患者开始或退出抗PD-1治疗时,临床医师应结合血清炎症标志物的动态变化,平衡毒性风险与临床获益,制定晚期NSCLC患者个体化的管理决策。