研究背景： 作为目前所知的唯一特异性内皮细胞有丝分裂原，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)一直是缺血性心血管领域的研究热点。VEGF促进心肌或肢体缺血组织新生血管及侧支循环形成，对预防动脉管腔急性闭塞所引起的组织坏死具有重要意义。然而，越来越多的证据表明，粥样病变中过度表达的VEGF通过介导内膜炎症反应和血管新生，加剧粥样硬化的进展，降低斑块的稳定性，而他汀等抗粥样硬化药物能下调VEGF的表达。抑制肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system，RAS)的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin receptor blocker，ARB)具有抗动脉粥样硬化效应，但它们是否影响粥样病变中VEGF的表达，尚未见明确报道。 研究目的： 本研究通过高脂喂养建立兔动脉粥样硬化模型，观察血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利(perindopril)和血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦(telmisartan)对胸主动脉粥样硬化病变中VEGF mRNA和蛋白表达的影响，以及它们对外周血清中VEGF水平和斑块形成的影响，探讨ACEI及ARB抗粥样硬化的新机制，为临床实践提供新的理论依据。研究方法： 28只雄性新西兰大白兔，随机分为4组：正常对照组(NL)、粥样硬化模型组(AM)、培哚普利治疗组(PT)和替米沙坦治疗组(TT)，每组各7只。NL组予普通饲料，其余各组予高脂饲料(含1﹪胆固醇、8﹪猪油、91﹪普通饲料)，均喂养12周。此外PT组和TT组于第9周起分别予培哚普利0.3mg/(kg·d)、替米沙坦3mg/(kg·d)灌胃至实验结束。12周末，耳中央动脉采血，检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度。收集胸主动脉，中性甲醛固定，石蜡包埋切片，HE染色观察斑块形态，图像分析软件分析残存管腔面积比、内膜与中膜厚度比(IT/MT)、内膜与中膜面积比(IA/MA)。RT-PCR法检测胸主动脉VEGF mRNA的表达。免疫组织化学法观察血管壁VEGF蛋白的表达，图像分析软件分析内膜VEGF阳性染色面积比和平均光密度值。ELISA法测定耳中央动脉血清VEGF浓度。所有计量资料均用均数士标准差(x±s)表示。4组间比较用单因素方差分析，2组间比较用LSD-t检验，P<0.05为有统计学差异。结果用SPSS ForWindows10.0统计软件处理。 结果： 1.培哚普利、替米沙坦对兔血脂水平的影响AM组、PT组和TT组血清各脂质(TC、TG、LDL-C和HDL-C)水平均显著高于NL组(P<0.05)，但3组问各脂质水平差异均无统计学意义(P>0.05)。 2.胸主动脉形态学改变光镜下见NL组动脉层次结构清晰，内弹力板表面仅覆盖单层内皮细胞，未见内膜增厚及粥样斑块形成。AM组见动脉各层交界处模糊，内皮细胞缺损，内膜明显增厚，各部分厚薄不一，增厚内膜以大量泡沫细胞为主，见散在平滑肌细胞，未见脂质核心和纤维帽形成，相当于美国心脏病协会病理分型II型改变。 PT组和TT组内膜病变程度较模型组减轻。与NL组(残存管腔面积比为1±0，IT/MT与IA/MA均近似为0)相比较，AM组、PT组和TT组残存管腔面积比(分别为0.676±0.020、0.915±0.031和0.899±0.045)均显著减少(P<0.05)，而IT/MT(分别为2.063±0.406、0.824±0.101和1.004±0.137)、IA/MA(分别为1.902±0.220、0.918±0.203和0.812±0.099)均显著增加(P<0.05)。PT组和TT组残存管腔面积比均较AM组增加(P<0.05)，其余两项指标值均较AM组降低(P<0.05)。而三项指标值在PT组和TT组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。 3.培哚普利、替米沙坦对胸主动脉VEGF mRNA表达的影响AM组、PT组和1vr组VEGF mRNA表达(分别为0.751±0.279、0.438±0.203和0.467±0.211)均显著高于NL组(0.146±0.049)(P<0.05)。与AM组相比，PT组和TT组VEGF mRNA表达均显著下降(P<0.05)，而PT组和TT组间的差异无统计学意义(P>0.05)。 4.培哚普利、替米沙坦对胸主动脉VEGF蛋白表达的影响NL组胸主动脉内膜及中膜均未见VEGF表达，仅外膜见散在、微弱着色。AM组胸主动脉全层均有VEGF蛋白表达，其中以内膜强阳性染色为显著，VEGF主要表达于泡沫细胞、内皮细胞内以及部分细胞外间质中，中膜内层平滑肌细胞亦有较明显表达。PT组和TT组VEGF表达较模型组明显减弱。 图像分析结果显示，与NL组(平均光密度值与阳性面积比均近似为0)相比较，AM、PT组和TT组内膜VEGF平均光密度值(分别为0.0388±0.0033、0.0097±0.0016和0.0114±0.0038)和阳性面积比(分别为0.2981±0.0196、0.0890±0.0102和0.1017±0.0273)均显著增加(P<0.05)。而PT组和TT组两项指标值均较AM组降低(P<0.05)，PT组与TT组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。 5.培哚普利、替米沙坦对兔血清VEGF水平的影响与NL组(17.95±3.29 pg/ml)比较，AM组、PT组和TT组血清VEGF水平(分别为111.83±10.37 pg/ml、50.50±6.87 pg/ml和58.66±9.62 pg/ml)均显著增高(P<0.05)。与AM组相比，PT组和TT组VEGF水平均显著降低(P<0.05)，而PT组与TT组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。 结论： 1．正常主动脉内膜无VEGF表达，粥样硬化内膜VEGF表达显著增加。 2．培哚普利和替米沙坦能抑制动脉粥样硬化病变中VEGF m-RNA及蛋白的表达，同时降低外周血中VEGF水平。 3．培哚普利和替米沙坦能延缓动脉粥样硬化的进展。