药物递送是药物发现与药物开发之间的桥梁。恰当的药物递送方式,可以最终帮助药物实现其在患者身上的使用价值。近年来,生物药尤其是分子量较大的蛋白类药物取得了一系列重大突破,在新药研发中具有着重要的战略地位和应用价值。但目前生物大分子药物的递送仍以侵入性递送方式（即注射）为主。由于蛋白等大分子药物分子尺寸大、结构复杂且在复杂的生理环境中不够稳定,因而其通过粘膜、皮肤等生物屏障的能力有限,所以开发这些大分子药物的透粘膜和透皮肤递送方式仍面临着重重困难。针对上述挑战,在本博士论文中,我们基于创新的生物材料,较为系统地研究了大分子药物的多种递送方式。在前期的研究中,我们基于天然大分子壳聚糖开发了一种局部吸入递送免疫检查点抗体的载体,并在免疫检查点抗体的肺吸入递送和免疫治疗的机制协同上取得了一些原创性成果。在后续的工作中,我们对壳聚糖进行了化学改性,优化了该载体透生物屏障的性能,并探索了基于该载体的免疫检查点抗体的口服递送,并对有效性、安全性、作用机制等方面进行了详细的研究。令人惊喜的是,这一载体可以用于递送多种蛋白,有望成为一种普适性的大分子药物递送平台。同时,除了粘膜屏障,该平台还可以有效穿透皮肤屏障,获得更广阔的应用场景。本文研究内容主要概括如下:（1）我们开发了一种吸入式的壳聚糖-免疫治疗性抗体复合物,用于肺癌的免疫治疗。在该系统中,壳聚糖作为免疫检查点抗体的递送载体,来实现高效的跨粘膜递送。此外,我们发现壳聚糖可以通过激活STING通路来激发免疫反应,发挥佐剂的作用,从而增强多种效应免疫细胞在肿瘤病灶中的浸润,最终将荷瘤小鼠的生存期延长至60天。因此,这项工作提出了一种免疫检查点抗体递送的独特的气溶胶吸入递送方式,有望在以一种全身性毒性较低的方式来局部治疗肺转移。（2）我们开发了一种氟化碳链改性的壳聚糖（FCS）,作为一种创新的透粘膜载体,用于有效口服递送治疗蛋白,例如免疫检查点阻断抗体。实验结果表明,FCS可以通过诱导小肠上皮细胞之间的紧密连接相关蛋白的暂时重排来促进蛋白药物的透粘膜递送。使用该载体,我们首次实现了抗体药物的口服全身性递送。在常规静脉递送五倍的剂量下,该载体可以达到与静脉递送相当的治疗效果,但显著减轻原递送方式下的免疫相关不良反应。（3）我们将FCS载体进一步用于糖尿病的口服治疗,在糖尿病小鼠和猪中都验证了该策略下口服胰岛素的治疗效果。口服胰岛素更接近于体内内源性胰岛素的代谢情况,可以提高患者依从性,更有利于糖尿病患者的治疗管理。此外,我们还证明了这种基于FCS的策略可能是一种普适性的可与各种治疗性蛋白结合的通用平台,有潜力为蛋白药物的口服递送带来新的机遇。我们还进一步探索了该FCS载体基于透皮贴剂进行糖尿病治疗的效果。该工作不仅展现了氟化壳聚糖作为透皮递送载体的潜力,而且具备着极大的临床转化价值。同时,该载体可以与多种大分子药物结合,是一种平台型的技术,有望在同一技术线同时实现多种产品的研发或生产,甚至在疫苗、医疗美容等领域获得更广阔的发展。总之,本论文发展了一系列基于壳聚糖的大分子药物递送平台及其介导的免疫治疗/糖尿病治疗策略,较为系统地研究了各种递送策略介导的治疗效果以及其发挥作用的机制,探索了其进一步用于递送多种大分子药物的潜力。