【摘 要】
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癌症是严重危害人类健康的疾病之一。目前,手术治疗、放射治疗和化学治疗等单一模式的治疗方式己无法满足人们的需求,双模式协同治疗作用的纳米颗粒,尤其是化疗（CT）与化学动力学治疗（CDT）联合的纳米颗粒,在癌症的治疗中效果极为突出。然而,目前大多数CT/CDT联合的纳米颗粒在治疗癌症的准确性、选择性、高效性和安全性等方面仍需要进一步提升。基于此,本论文旨在集多级靶向、CT与CDT协同、肿瘤微环境时空控
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癌症是严重危害人类健康的疾病之一。目前,手术治疗、放射治疗和化学治疗等单一模式的治疗方式己无法满足人们的需求,双模式协同治疗作用的纳米颗粒,尤其是化疗（CT）与化学动力学治疗（CDT）联合的纳米颗粒,在癌症的治疗中效果极为突出。然而,目前大多数CT/CDT联合的纳米颗粒在治疗癌症的准确性、选择性、高效性和安全性等方面仍需要进一步提升。基于此,本论文旨在集多级靶向、CT与CDT协同、肿瘤微环境时空控制多药释放和核磁共振成像（MRI）功能为一体,设计开发了一系列用于癌症治疗的纳米颗粒,从而增强抗肿瘤效率。（1）设计并合成了五种化合物,包括一种pH响应型前药PEG2K-NH-N-DOX、一种ROS响应型前药PEG2K-S-S-CPT-ROS、两种有机CDT试剂TPP-PEG2K-LND、TPP-PEG2K-TOS和一种T1型MRI造影剂Gd-DTPA-N16-16。通过上述分子组装并包封小分子抗肿瘤血管生成药物康普瑞丁（CA4）,成功制备了靶向线粒体、pH/ROS双响应、内源性活性氧（ROS）爆发和时空可控多种药物释放的纳米颗粒TLDCAG,其平均粒径小于200 nm,储存稳定性、血清稳定性和pH/ROS双重响应性良好;体外释药结果表明TLDCAG在微酸性及高ROS浓度下具有时空控制多药释放能力;激光共聚焦和流式细胞仪结果证实了MCF-7细胞摄取TLDCAG呈时间依赖性;证实了TLDCAG对MCF-7细胞线粒体具有靶向能力,以及TLDCAG可以引起MCF-7细胞内源性ROS的爆发并降低其线粒体膜电位;蛋白质印迹法证实了TLDCAG是通过线粒体内源性途径引起MCF-7细胞发生凋亡;TLDCAG的弛豫效率是临床造影剂Gd-DTPA的3.89倍,体内外成像效果显著;细胞毒性、体内抗癌活性实验结果均表明TLDCAG具有较强的抗肿瘤活性,因此,TLDCAG为CT/CDT的协同作用提供了一种有效的策略。（2）设计并合成了一种GSH响应、靶向乳腺癌型前药Bio-PEG2K-S-S-CPT。通过Bio-PEG2K-S-S-CPT、PEG2K-NH-N-DOX、TPP-PEG2K-TOS、TPP-PEG2K-LND和Gd-DTPA-N16-16组装并包封CA4,成功制备了乳腺癌肿瘤组织-细胞-线粒体多级靶向、时空控制多种药物释放到相应活性位点、消耗细胞内GSH和内源性ROS爆发的多功能纳米颗粒BDTLAG,其平均粒径为140 nm,储存稳定性、血清稳定性、稀释稳定性和pH/GSH双重响应性良好;体外释药实验表明BDTLAG具有时空可控多药释放能力;激光共聚焦与流式细胞仪数据证实BDTLAG具有多级靶向乳腺癌的能力;激光共聚焦进一步证实BDTLAG明显地引起线粒体超氧化物的产生,确保线粒体中更多ROS物种的形成;蛋白质印迹法证实了BDTLAG是通过线粒体内源性途径引起MCF-7细胞发生凋亡;体内外核磁共振成像结果表明BDTLAG具有较高的弛豫效率和显著的MRI能力;细胞毒性、体内抗癌活性和体内毒性实验证实BDTLAG具有极强的抗肿瘤活性且体内毒性可忽略不计。这种将CT、CDT、消耗细胞内GSH和MR成像功能整合在同一纳米颗粒的策略反映了“一体化”的概念,提高了纳米颗粒治疗癌症时的准确性、选择性、高效性与安全性。（3）设计并合成了一种GSH响应、肝癌靶向型前药GA-PEG2K-S-S-CPT。通过GA-PEG2K-S-S-CPT、PEG2K-NH-N-DOX、TPP-PEG2K-TOS、TPP-PEG2K-LND和Gd-DTPA-N16-16的组装,成功制备了具有多级靶向肝癌、时空控制多种药物释放到相应活性位点、诱导内源性ROS爆发和MRI等功能的纳米颗粒CDTLG,其平均粒径为147 nm,储存稳定性、血清稳定性、稀释稳定性和pH/GSH双重响应性良好;激光共聚焦图像、流式细胞仪数据、体内MR成像、体内荧光成像证实CDTLG具有多级靶向肝癌的能力;激光共聚焦图像证实CDTLG可以引起HepG2细胞内源性ROS的爆发并降低其线粒体膜电位;细胞毒性和体内抗肿瘤活性实验证实CDTLG实现了CT/CDT的协同作用并具有极强的抗肿瘤活性;治疗结束后,荷瘤小鼠的体重、血液学和血清生化测试以及荷瘤小鼠各器官H＆E染色数据显示CDTLG具有极高的生物安全性。多功能纳米颗粒CDTLG提供了一种增强肝癌治疗效率的策略。
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