目的:通过对比盐酸替罗非班和高维持剂量氯吡格雷对血小板活化指标物血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物纤维蛋白原受体PAC-1和血小板α颗粒糖蛋白CD62P的表达在氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合症(ACS)患者治疗前后的变化规律,观察住院期间主要心血管不良事件(MACE)及出血发生率,探讨冠脉介入治疗中应用盐酸替罗非班对氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合症患者的疗效及安全性。方法:选择2007年4月至2008年12月于我院收治的对氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合症患者90例(男性58例,女32例)。测定基础血小板聚集率,负荷量300 mg氯吡格雷5小时后的血小板聚集率。计算负荷量前后血小板聚集率的绝对差值,定义其差值小于10%为氯吡格雷抵抗。入选标准:①符合急性冠脉综合症的诊断标准;②300 mg氯吡格雷负荷量5小时后的血小板聚集率与基础血小板聚集率比较下降<10%者。③同意择期行冠脉介入治疗者。④已签署知情同意书。排除标准:①对氯吡格雷过敏者;②各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者;③目前有明确活动性消化性溃疡者及有上消化道穿孔史者;④胆红素水平超过34μmol/L的肝脏疾病患者;⑤血清肌酐水平超过176. 8μmol/ L者;⑥妊娠期和哺乳期妇女;⑦血小板计数< 100×109 / L。所有入选患者随机分为氯吡格雷高维持剂量组(称氯吡格雷组)50例(男35例,女15例),口服负荷量300 mg氯吡格雷后按高维持剂量氯吡格雷150 mg/日给药,连续用药至术后10天;盐酸替罗非班组40例(男30例,女10例)口服负荷量300 mg氯吡格雷后按常规维持量氯吡格雷75 mg/日给药,术中加用盐酸替罗非班以输液泵持续泵入。正常对照组30例,经体检正常,无心脑血管病的健康志愿者,男20例,女10例,年龄48~69岁,平均58.0±8.1岁。测定盐酸替罗非班组和氯吡格雷组入院时、PCI术前及PCI术后0.5h、6h、12h的血小板α颗粒糖蛋白CD62P和血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物纤维蛋白原受体PAC-1,并评价患者PCI术后住院期间的主要心血管不良事件和出血发生率。每组患者详细收集临床资料,对比分析两组间年龄、性别、发病危险因素、冠脉病变情况及用药史。采用计算机辅助冠状动脉造影定量测量系统(quantitative coronary analysis, QCA)量化分析冠状动脉病变处,狭窄>75%为阳性病变。记录患者住院期间的心血管事件和不良反应并发症。所有数据均应用SAS6.12软件包进行统计学处理。P < 0.05为统计学有意义。结果:1.氯吡格雷组与盐酸替罗非班组一般临床特征资料替罗非班组共入选40例患者,其中男性30,女性10例,平均年龄65.82±5.95岁。合并糖尿病者13例(32.50%),高血压者15例(37.50%),高脂血症者11(27.50%),吸烟者18例(45.00%),饮酒者22例(55.00%),有家族史者9例(22.50%)。氯吡格雷组共入选50例患者,其中男性35例,女性15例,平均年龄63.50±6.23岁。合并糖尿病者16例(32.00%),高血压者19例(38.00%),高脂血症者14例(28.00%),吸烟者22例(44.00%),饮酒者26例(56.00%),有家族史者11例(22.00%)。两组间比较无显著性差异。(见表1)2.正常对照组和盐酸替罗非班组及氯吡格雷组治疗前的CD62P、PAC-1表达率比较(见表2)正常对照组的CD62P、PAC-1表达率分别为3.56±1.41和3.11±1.5。氯吡格雷组CD62P、PAC-1表达率分别为11.91±3.04和11.68±3.13,盐酸替罗非班组D62P、PAC-1表达率分别为11.97±3.06和11.72±3.55。氯吡格雷组与盐酸替罗非班组两组治疗前的CD62P、PAC-1表达率显著高于正常对照组,P>0.05,有统计学意义。盐酸替罗非班组与氯吡格雷组之间比较,两组CD62P、PAC-1表达率差别无统计学意义。冠心病病人病情恶化,出现急性冠脉综合症与血小板活化增加及冠状动脉内血栓形成相关。3.氯吡格雷组与盐酸替罗非班组治疗前后的血小板α颗粒糖蛋白CD62P、血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物纤维蛋白原受体PAC-1比较氯吡格雷组治疗后的CD62P和PAC-1表达率(即PCI术前的CD62P和PAC-1表达率)分别为6.13±2.23和6.21±3.35,与治疗前相比有下降(11.91±3.04 vs 6.13±2.23,P > 0.05 11.68±3.13 vs 6.21±3.35,P > 0.05),其差值为△1CD62P=5.79±3.27和△1PAC-1=5.47±1.36。盐酸氯比格雷组治疗后的CD62P和PAC-1表达率(即PCI术前的CD62P和PAC-1表达率)分别为9.03±2.22和8.60±3.65,与治疗前的差值为△2CD62P=2.94±1.68和△2PAC-1=3.12±1.93。氯吡格雷组比盐酸替罗非班组下降明显(5.79±3.27 vs 2.94±1.68,P﹤0.05和5.47±1.36 vs3.12±1.93, P﹤0.05)。结果提示盐酸替罗非班组经75㎎/日氯吡格雷治疗后其血小板活化标志物高与氯吡格雷组氯吡格雷150㎎/日(9.03±2.22 vs 6.13±2.23,P﹤0.05和8.60±3.65 vs 6.21±3.35,P﹤0.05),氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合症患者75 mg/日的氯吡格雷不能有效抑制血小板的活化,需要增加氯吡格雷的剂量,150 mg/日的氯吡格雷可改善氯吡格雷抵抗,降低血小板的活化标志物。4.氯吡格雷组与盐酸替罗非班组行PCI术前及术后0.5h、6h、12h时的血小板α颗粒糖蛋白CD62P、血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物纤维蛋白原受体PAC-1比较(见表3)氯吡格雷组行PCI术后0.5h、6h和12 h时血小板CD62P表达率为8.07±2.09、7.58±1.96和6.23±2.60,血小板PAC-1表达率分别为8.48±2.47、7.28±2.52和6.27±3.17。盐酸替罗非班组PCI术后0.5h、6h和12 h时血小板CD62P表达率为5.73±3.07、4.75±2.23和4.41±2.01,血小板PAC-1表达率分别为4.41±1.55、3.61±1.52和3.40±1.33。PCI术后氯吡格雷组术后0.5h的血小板活化标志物升高且高与术前(6.13±2.23 vs 8.07±2.09和6.21±3.35 vs 8.48±2.47),之后缓慢下降至术后12h恢复到术前水平。盐酸替罗非班组PCI术后0.5h血小板活化标志物较术前均显著降低(9.03±2.22 vs 5.73±3.07和8.60±3.65 vs 4.41±1.55),之后的12h内略有下降。盐酸替罗非班组与氯吡格雷组相比其术后0.5h、6h、12h的血小板活化标志物较低,其差别有显著的统计学意义。结果表明PCI术本身可再度激活血小板,使血小板标志物CD62P和PAC-1表达率再次升高,对氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合症患者氯吡格雷不能快速控制血小板的激活,而盐酸替罗非班起效快且作用强,可快速有效地抑制血小板的活化,控制由PCI术引起的血小板的快速激活。4 .氯吡格雷高维持剂量组与盐酸替罗非班组PCI术后住院期间的主要心血管事件和出血发生率的对比(见表4)。氯吡格雷高维持剂量组中有3例患者在住院期间发生了心血管不良事件,盐酸替罗非班组中有1例(6.0% vs. 2.5% p < 0.05),差异有统计学意义。两组中均无死亡、颅内出血和严重出血,氯吡格雷高维持剂量组有3例轻微出血患者,盐酸替罗非班组有4例轻微出血患者,无统计学差异(见表4)结论:1.急性冠脉综合症患者的血小板CD62P、PAC-1表达率显著高于正常对照组,表明急性冠脉综合症患者其血小板被高度激活。2.对氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合症患者,150 mg/日氯吡格雷维持量可以在PCI术前增强血小板活化的抑制,显著降低血小板标志物CD62P和PAC-1表达率,改善血小板对氯吡格雷的抵抗。3. PCI术可引起血小板的高度激活,盐酸替罗非班可快速发挥抗血小板作用,抑制由于PCI术而激活的血小板,PCI术后0.5h时血小板CD62P和PAC-1表达率不但没有升高反而显著降低。而150 mg/日的氯吡格雷并不能抑制PCI术诱发的血小板激活。4.氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合症患者在行PCI时应使用盐酸替罗非班,可显著减少PCI术后患者住院期间的心血管不良事件,且并没有增加出血的风险。