癌症是危害人类健康的重大疾病,寻找治疗癌症的有效方法刻不容缓。化学疗法是治疗癌症的主要方法之一,但随着药物的使用,很多癌症表现出耐药性。目前克服耐药性的主要方法之一便是寻找新的有效治疗癌症的药物,而小分子化合物由于其自身的多种优点一直是人们研究的热点,是新药的源泉。本课题对21种小分子化合物的抗肿瘤作用进行了研究,结果发现化合物VP394具有显著的抗肿瘤效果,但它对正常细胞的毒副作用较小。通过研究VP394诱导肿瘤细胞死亡的方式发现,VP394能够诱导肿瘤细胞发生凋亡和自噬,并且当分别用凋亡和自噬的抑制剂预处理后,能够拯救VP394诱导的细胞死亡,说明凋亡和自噬确实参与了VP394诱导的细胞死亡。同时,研究发现在VP394诱导肿瘤细胞死亡的过程中伴随着ROS水平的升高。当用ROS的清除剂NAC或Tiron清除ROS后可以拯救VP394诱导的细胞死亡,并对凋亡和自噬有抑制作用。因此我们认为,ROS参与了VP394诱导的细胞死亡,并且位于凋亡和自噬的上游参与对二者的调节。接着,我们对VP394诱导肿瘤细胞死亡的具体机制进行了探究。研究发现VP394能够显著激活ERK信号通路,但当抑制ERK信号通路的激活后并没有对VP394诱导的细胞死亡起到较好的拯救作用,说明VP394虽然能够激活ERK信号通路但ERK信号通路并不参与到VP394诱导的细胞死亡当中。紧接着,我们发现c-Myc的表达水平能够影响肿瘤细胞对VP394的敏感性。c-Myc表达水平高的细胞对VP394的敏感性更强,这与c-Myc激活细胞内ROS从而促进细胞凋亡及自噬有关。综上所述,小分子化合物VP394具有良好的抗肿瘤作用,这一发现将为癌症治疗提供新的线索和策略。