术前血清γ-谷氨酰胺转移酶联合中性粒/淋巴细胞比值预测甲胎蛋白阴性肝癌患者预后的研究

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目的:探索γ-谷氨酰胺转移酶(γ-glutaminetransferase,GGT)及中性粒/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)系统对甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)阴性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者根治性切除后临床预后的影响。方法:采用回顾性研究方法,收集2010.01.01至2017.12.31在我院确诊并行根治性肝切除术的AFP阴性(AFP≤20ng/ml)HCC患者入院前第1次血液检测指标及其他的临床病理资料。观察指标:(1)采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic,ROC)对GGT及NLR的最佳临界值进行确定;(2)对入组的AFP阴性HCC患者临床病理资料(性别、年龄、TNM分期(I-II期/III-IV期)、肝硬化、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBs Ag)、NLR、血小板(platelets,PLT)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transminose,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、GGT、Child-Pugh分级、分化程度、HBV-DNA、微血管浸润(microvascular invasion,MVI)、复发及早期复发)进行单因素及多因素分析,探讨影响患者预后的危险因素;(3)根据影响预后的独立危险因素进行评分,阳性结果评分1分,阴性结果评分0分,构建系统,分析该系统与患者总生存期(overall survival,OS)及无复发生存期(relapse-free survival,RFS)之间的关系;(4)进一步对该系统不同评分组患者的临床病理资料进行亚组分析,研究GGT/NLR系统与临床病理资料的潜在联系,并采用生存分析方法对各亚组的OS进行分析,再次验证新构建的系统对AFP阴性HCC患者预后的评估能力;(5)最终采用ROC曲线下面积(area under curve,AUC)验证新构建系统对患者3、5年OS及复发、早期复发预测能力。结果:(1)采用ROC曲线,结果显示GGT最佳临界值为62.50U/L,曲线下面积(AUC)为0.752,敏感度为0.750,特异性为0.697;NLR最佳临界值为1.850,曲线下面积(AUC)为0.648,敏感度为0.761,特异性为0.576;(2)单因素分析发现HBs Ag、NLR、AST、GGT、MVI是影响病人预后的相关因素(P<0.05);多因素分析发现NLR、GGT及MVI是患者预后的独立影响因素(P<0.05);(3)考虑到MVI的诊断来源于术后的病理结果,本研究旨在探讨术前指标对HCC患者预后的影响,故排除MVI而构建GGT/NLR系统。根据临界值,二者都升高(GGT>62.50U/L且NLR>1.850)则评分为2分,二者仅有一项升高(GGT>62.50U/L或NLR>1.850)则评分为1分,二者均不升高(GGT≤62.50U/L且NLR≤1.850)的患者为0分,得到GGT/NLR系统各组患者分布如下:0分、1分、2分组患者各为61例(27.23%)、89例(39.73%)、74例(33.04%),平均生存时间分别为66.63±21.64、59.07±24.94、47.64±19.25个月(P<0.001);生存分析发现GGT/NLR系统与患者术后总OS密切相关,GGT/NLR评分低组患者具有更好OS(P<0.001);0分、1分、2分组患者总复发率分别为31.10%、60.70%、87.80%(P<0.001),生存分析发现GGT/NLR评分低组患者具有更好RFS(P<0.001);(4)对不同GGT/NLR评分组患者的临床病理资料分析发现,AST(P<0.001)、ALP(P=0.003)、Child-Pugh分级(P=0.047)、MVI(P<0.001)、早期复发(P=0.001)5个临床病理资料存在显著临床差异;并对上述5个临床病理资料进行亚组生存分析发现,在AST正常和升高亚组、ALP正常和升高亚组、MVI阴性和阳性亚组、早期复发和晚期复发亚组、Child-Pugh A级亚组,GGT/NLR评分低的患者均比GGT/NLR评分高的患者表现更好的OS(P<0.001),但是Child-Pugh B级亚组中,GGT/NLR系统并未显示出与患者的总OS密切相关(P=0.447);(5)利用ROC曲线下方的面积(AUC)进一步验证GGT/NLR系统对AFP阴性HCC预后预测能力,结果显示GGT/NLR系统对AFP阴性HCC患者术后5年生存期的预测价值为0.716(95%CI:0.635-0.798,P<0.001);GGT/NLR对AFP阴性HCC患者根治性肝切术后3年生存期的预测价值为0.707(95%CI:0.610-0.804,P<0.001)。GGT/NLR系统对AFP阴性HCC患者术后复发的预测价值为0.751(95%CI:0.686-0.816,P<0.001),GGT/NLR对AFP阴性HCC患者术后早期复发的预测价值为0.641(95%CI:0.568-0.714,P<0.001)。结论:术前血清GGT、NLR是AFP阴性HCC患者根治性肝切术后预后的独立危险因素,GGT/NLR系统与AFP阴性HCC术前患者肝功能损伤(ALP、AST)、MVI显著相关,并对AFP阴性HCC患者术后生存及复发具有良好预测能力。
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