【摘 要】
：
研究背景结直肠癌（colorectal cancer,CRC）在所有恶性肿瘤中的年发病率构成比为9.8%,排名第三;年死亡率构成比为9.2%,排名第二。结直肠癌最经典的发生途径为正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程,约85%的结直肠癌经由这一途径发生。因此,深入理解这一演进过程,探索影响这一演进过程的关键蛋白有助于开展结直肠癌的靶向预防,然而,目前缺乏对正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程在蛋白层面系统深入的认识
论文部分内容阅读
研究背景结直肠癌（colorectal cancer,CRC）在所有恶性肿瘤中的年发病率构成比为9.8%,排名第三;年死亡率构成比为9.2%,排名第二。结直肠癌最经典的发生途径为正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程,约85%的结直肠癌经由这一途径发生。因此,深入理解这一演进过程,探索影响这一演进过程的关键蛋白有助于开展结直肠癌的靶向预防,然而,目前缺乏对正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程在蛋白层面系统深入的认识。目的（1）探索正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程的蛋白富集变化;（2）探索正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程的关键蛋白以及这些蛋白和结直肠癌患者预后的关系;（3）探索绒毛管状腺瘤（tubulovillous,TVA）的蛋白表达特征以及和TVA潜在恶性特征的代表蛋白;（4）探索高级别上皮内瘤变-腺癌演进过程的关键蛋白。方法（1）利用定量蛋白组学技术对正常上皮组织、腺瘤组织和腺癌组织进行蛋白质谱实验,获取每种组织的蛋白表达谱,筛选差异表达蛋白,通过GSEA和Proteomaps的方法对这一演进过程进行蛋白富集分析;（2）结合外部转录组数据库和蛋白组数据库进行联合分析筛选,遵循“识别-确认-验证”过程,通过构建蛋白互作网络及关键子网络等生物信息学手段找出正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程的关键蛋白。利用内部组织标本库评价关键蛋白和结直肠癌患者预后的关系并在腺瘤类器官和肿瘤细胞系水平进行功能实验证实关键蛋白在这一演进过程的促进作用;（3）通过生物信息学手段,构建热图,结合外部转录组及蛋白组数据库进行蛋白富集分析,对TVA潜在恶性特征的代表蛋白进行腺瘤类器官层面的功能实验;（4）通过联合内部蛋白组学数据库和外部转录组学数据库、蛋白组学数据库联合分析,寻找高级别上皮内瘤变-腺癌演进过程的关键蛋白。结果（1）正常上皮-腺瘤演进过程的蛋白表达谱变化主要富集在核糖体和剪接体相关通路,这一演进过程中的核心蛋白是RRP12;（2）腺瘤-腺癌演进过程的蛋白表达谱变化主要富集在细胞外基质和上皮-间质转化相关通路,这一演进过程的核心蛋白是SERPINH1;（3）SERPINH1不仅在腺瘤-腺癌演进过程中起重要作用,还能促进结直肠癌的发展,和上皮-间质转化通路相关,是结直肠癌患者预后的独立风险因素;（4）绒毛管状腺瘤的典型蛋白表达特征是线粒体和代谢重编程相关通路,如氧化磷酸化通路,支链氨基酸降解通路和线粒体核糖体通路;绒毛管状腺瘤潜在恶性特征的代表蛋白是PLOD3;PLOD3和结直肠癌肿瘤微环境中的“免疫沙漠”表型相关,是结直肠癌患者潜在的预后标志物;（5）高级别上皮内瘤变-腺癌演进过程的蛋白表达谱变化主要富集在细胞外基质组织、胶原合成,对细菌和真菌的防御性反应、中性粒细胞脱颗粒和细胞增殖相关通路或生物学进程中;SERPINH1和P3H1是这一演进过程的关键蛋白;SERPINH1和P3H1与间质型结直肠癌共识分子亚型相关,和肿瘤微环境中的免疫抑制表型相关。结论基于定量蛋白组学技术,我们对正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程进行了深入全面的探索。RRP12和SERPINH1分别是正常上皮-腺瘤和腺瘤-腺癌演进过程的关键蛋白,SERPINH1可以促进结直肠癌的进展,并且也是高级别上皮内瘤变-腺癌演进过程的关键蛋白之一,PLOD3是TVA恶性特征的代表蛋白,P3H1是高级别上皮内瘤变-腺癌演进过程的关键蛋白,以上蛋白可能是结直肠癌预防的潜在靶点。
其他文献
背景卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的癌症,目前筛查和早期诊断策略有限。循环肿瘤DNA（ctDNA）携带肿瘤突变信息,在多种癌症诊疗中有潜在应用价值。但对其在卵巢癌早期诊断中的作用尚缺乏探讨。材料与方法研究纳入54例上皮性卵巢癌和50例卵巢良性疾病患者。收集详细的临床病理信息,使用基于338个癌症相关基因的探针进行高通量靶向捕获测序。以了解卵巢癌及良性疾病患者细胞游离DNA（cfDNA）浓度、ctDN
组蛋白H3K4甲基化修饰被认为是真核生物中一种重要的表观遗传学标记。Complex ofproteins associatedwith Set1（COMPASS）是酿酒酵母中唯一的 H3K4 甲基转移酶复合体。随着物种进化,COMPASS复合体的种类和数量也随之增加。这类复合体以Trithorax蛋白为核心酶,广泛参与到胚胎发育和肿瘤发生等多种生物学过程。COMPASS复合体中组蛋白甲基转移酶的催
研究背景 肢端肥大症是一种罕见的慢性进行性疾病,其主要病因是垂体生长激素腺瘤所致的血清中生长激素（Growth hormone,GH）以及胰岛素样生长因子1（Insulin like growth factor 1,IGF-1）浓度升高。手足肥大和面容改变是该病最突出的临床表现,此外,肢端肥大症患者常伴发多种慢性合并症,患者的治疗的目标则是减小或消除肿瘤,降低血中GH和IGF-1浓度,从而改善患者
目的:原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis,PBC）是一类以非化脓性中、小胆管损伤为主要病理特点的自身免疫性肝病。既有研究发现,过度活化的T细胞在PBC的发生、发展中有重要作用,但具体机制尚未阐明。近年来,免疫检查点作为调节淋巴细胞活性的分子开关而引起广泛关注。其中,CD226/TIGIT这一新型T细胞免疫检查点更被认为可能与自身免疫病的发生、发展密切相关,有
目的:肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）的发生包括一系列遗传和表观遗传学的改变。我们对肝癌的基因表达数据和拷贝数变异（copy number variation,CNV）数据、DNA甲基化数据进行联合分析,建立肝癌的预后、复发和诊断模型,以期服务于临床。方法:我们通过对肝癌的基因表达数据、CNV数据和DNA甲基化数据进行了综合分析,鉴定肝癌中的CNV驱动基因和DNA
研究背景胰腺癌恶性程度高、预后差,吉西他滨是治疗胰腺癌的一线化疗药物,对部分病人具有疗效好、毒副作用小等特点,但总体应答率和患者存活率尚不理想。这是由于许多患者在治疗过程中对吉西他滨产生了获得性耐药。破译吉西他滨耐药的分子机制对于寻找突破当前治疗瓶颈的新靶点具有重要意义。基于PDTX模型筛选,发现SGK1与吉西他滨耐药相关。SGK1是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一员,与胶质母细胞瘤、结直肠癌、前列腺
研究目的:矽肺是由吸入大量二氧化硅颗粒引起的,表现为肺部炎症、肺纤维化和肺功能障碍。目前国内外均没有针对矽肺病肺纤维化特效的治疗药物。应用于特发性纤维化（IPF）的新药吡非尼酮具有抗纤维化特性,但其在矽肺中的治疗作用缺乏全面有效评估。因此,本课题拟观察评估吡非尼酮对矽肺小鼠的抗炎抗纤维化作用。而矽肺目前缺乏公认的动物建模方法且病理生理过程尚不清楚,因此本研究首先探究动物最适造模条件,探索矽肺病理生
研究目的心肌淀粉样变（Cardiac amyloidosis,CA）是以不可溶性纤维蛋白异常沉积于心肌细胞外间隙为特征,损坏和扭曲心肌收缩元件,使心室壁逐渐增厚、僵硬,最终导致以舒张性功能障碍为主要表现的限制型心肌浸润性疾病,同时伴有收缩功能的减低。近年来,通过CMR特征追踪（CMR feature tracking,CMR-FT）技术观察心脏淀粉样变患者心肌应变成为该领域的研究热点,其中,左心室
目的:我们构建基于白癜风临床图像和卷积神经网络深度学习理论的白癜风诊断、皮损分割及面积、色度测量的人工智能模型,实现白癜风的人工智能辅助诊断和病情评价。方法:1.利用白癜风单反相机图像数据和YOLO V3算法建立皮损目标检测模型Vit 3,以敏感性作为评价指标,比较Vit 3的检测结果与皮肤科医生的标注,评价Vit 3的性能。在Vit 3的基础上,利用面部皮肤人工智能图像采集器拍摄的白癜风及非白癜
目的:（1）分别探讨急诊床旁即时经胸心脏超声（TTE）各征象对A型急性主动脉综合征（AAS）的早期独立诊断效能和联合诊断效能;（2）检测AAS患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、转化生长因子-β（TGF-β）和酸性调宁蛋白（Acidic calponin）的浓度水平,探讨上述标志物单独或与即时TTE联合作为A型AAS早期诊断方法的可行性,并寻找最优联合诊断组合。方法:（1）收集整理2017年