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第一章 甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移患者早期及延迟1311治疗组的临床病理特征研究目的比较甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移患者术后早期及延迟1311治疗的临床病理特征。材料与方法本项研究回顾性分析了 2014年1月至2018年10月在南方医科大学珠江医院核医学科首次行放射性碘（radioactive iodine,RAI）治疗的患者。这些患者均接受了甲状腺全切（totalthyroidectomy,TT）及颈部淋巴结清扫,且术后病理为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）伴颈部淋巴结转移。使用最大选择秩统计（maximally selected rank statistics,MSRS）方法确定手术至首次RAI治疗时间间隔的最佳截点。利用该截点将患者分为早期组和延迟组,并比较两组的临床病理特征。结果本研究共纳入853例甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移患者,年龄小于55岁有756（88.6%）例,女性553（64.8%）例,已婚患者704（82.5%）例,2015ATA 中危患者 703（82.4%）)例,T1a 患者 266（31.2%）例,T1b 患者 374（43.8%）例,T2 分期 138（16.2%）例,T3 分期 75（8.8%）例,N1b 分期 465（54.5%）人,原发灶血管侵犯78（9.1%）例、神经侵犯73（8.6%）例,多灶性病灶196（23.0%）例,BRAF基因突变者556（65.2%）人,淋巴结大小的中位数为0.7 cm,淋巴结切除数目中位数为14个,淋巴结转移数目中位数5个,淋巴结结外侵犯有309（36.2%）人。碘治疗前促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）中位数（四分位距[P25-P75]）为 65.8（52.1-79.3）μIU/mL,刺激性值为 Tg4.5（1.1-14.5）ng/mL,首次RAI剂量为150.0（125.5-155.0）mCi。延迟组和早期组在年龄、性别、T分期、血管侵犯、神经侵犯、淋巴结大小、淋巴结结外侵犯间无显著统计学差异（P≥0.05）。延迟RAI治疗组的N1b患者多于早期组（61.2%vs 52.5%;P=0.032）,发生BRAF V600E基因突变（70.9%vs 63.5%;P＜0.001）和多灶性（32.7%vs 20.1%;P＜0.001）比早期组的患者更多;延迟组患者的RAI治疗剂量低于早期组（中位剂量90vs 150 mCi;P＜0.001）,并具有较低的刺激Tg水平（中位数2.4 vs 4.9μg/L;P＜0.001）。结论在这项研究中,我们发现影响RAI治疗时机的因素包括淋巴结转移（N）分期、BRAFV600E基因突变、多灶性、RAI治疗剂量、刺激Tg水平。是否存在其他的社会经济因素,例如交通条件、教育水平、收入等,还需要进一步研究。第二章甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移患者术后最佳131I治疗时机研究目的应用基于倾向分数的逆概率加权方法平衡早期1311组与延迟1311组的基线特征,确定初始治疗反应的最佳1311治疗时机。材料与方法研究人群及1311早期及延迟组（以173天为最佳截点）同第一章。放射性碘治疗的疗效评估根据2015年ATA指南分为完全缓解（excellent response,ER）和非完全缓解（non-ER,包括不确定反应[indeterminate response,IDR]、生化不完全反应[biochemical incomplete response,BIR]、结构不完全反应[structural incomplete response,SIR]）。倾向性评分加权中采用逆概率加权（inverse probability of treatment weighting,IPTW）来平衡两组间的基线特征。采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险回归模型检验手术后至首次放射性碘治疗的时间（time to radioactive iodine,TTR）对 ER 的影响。使用 Akaike 信息准则（Akaike information criterion,AIC）比较 了不同 TTR 截点模型。结果经过37.4月（中位数）随访时间,ER组有500（58.6%）例,non-ER组有353（41.4%）例（包括IDR 158例、BIR 89例、SIR106例）。接受延迟RAI的患者比早期RAI组患者出现non-ER的风险更高。基于IPTW校正的Cox回归分析显示,与早期RAI组比较,延迟RAI组增加133%（风险比,2.33;95%置信区间,1.48-3.66;P＜0.001）的non-ER风险。此外,亚组分析显示,在中危复发风险和pN1b期患者中,延迟RAI治疗将增加发生non-ER的风险,然而在低危复发风险和pN1a期患者中,延迟RAI治疗与non-ER的风险无关。基于AIC分析显示,在本研究人群中,173天截点模型为最佳（180天截点的AIC值为3956.099、90 天截点的 AIC 值为 3987.385、173 天截点 AIC 值为 3952.328）。结论甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移患者的初始RAI治疗的最佳时机是在TT后的173天内。特别是那些有中危复发风险或侧颈区淋巴结转移的患者中,延迟给予RAI治疗与较低的ER率相关。这些结论需要前瞻性研究进一步证实。