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RAS是一种具有“分子开关”作用的小分子GTP酶，在细胞的生长、分化及凋亡等一系列重要生命活动中起着重要的调控作用。正常情况下，RAS的酶活性起“自我关闭”作用;而肿瘤突变型RAS的鸟苷酸酶失活，将RAS锁在与GTP结合的状态，持续地激活下游信号通路，推动了肿瘤的发生发展。RAS突变在白血病等恶性肿瘤中十分常见，主要为NRAS和KRAS突变，占急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)的20％-40％，以及急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的10％-20％。因此RAS蛋白成为此类白血病治疗的重要药物靶点。但是由于RAS蛋白结构表面缺少合适的小分子药物“结合口袋”，迄今为止仍没有一种直接针对RAS蛋白本身的靶向药物研制成功。因此，RAS相关肿瘤的治疗亟需新的研发策略。 RAS蛋白的肿瘤活性依赖于其细胞膜定位，并受一系列的蛋白翻译后修饰(post-translational modifications，PTMs)调控，而棕榈酰化修饰(palmitoylation)在其中发挥着重要的作用。NRAS和KRAS4A（KRAS的其中一个剪切体）均存在着棕榈酰化修饰。我们前期的研究显示，棕榈酰化修饰是NRAS致白血病过程的必要条件。近期的研究表明，KRAS4A在肿瘤发生发展中也起到不可忽视的作用。在本研究中，我们发现KRAS4A在部分白血病细胞中高表达，但是其体内的作用机制尚未清楚。利用小鼠骨髓移植技术，我们发现突变型KRAS4A同样具有诱导小鼠发生髓系白血病的能力。我们进一步研究了棕榈酰化修饰在KRAS4A引起的白血病过程中的作用，发现棕榈酰化修饰缺陷能显著地抑制KRAS4A引起的白血病，但不能完全阻止该疾病的发生。 通过与NRAS的比较研究，我们鉴定了KRAS4A蛋白高变区(hypervariableregion，HVR)的KIKK模体在这种差异中发挥着主要的作用。KIKK模体通过其碱性氨基酸协助KRAS4A的细胞膜定位，从而影响KRAS4A下游信号的激活。同时抑制棕榈酰化修饰与KIKK模体的功能，可完全抑制KRAS4A白血病的发生。因此，本论文的研究提示了棕榈酰化修饰是NRAS和KRAS4A相关白血病的潜在治疗靶点;而对于KRAS4A相关白血病，同时靶向KIKK模体的功能可提高治疗效果。