机体抗病毒感染免疫应答涉及多种信号转导通路,病毒入侵机体后引发一系列信号级联反应,募集干扰素调节因子3(ⅠRF3)和核转录因子(NF-κB),诱导Ⅰ型干扰素及促炎因子的产生。对通路中某些重要信号分子的调控方式包括甲基化、乙酰化、磷酸化、SUMO化和泛素化等,其中泛素化和去泛素化参与此过程的精密调控,但其中的机制尚未完全明确,因而泛素化越来越受到人们的关注。干扰素家族是机体抵抗病毒感染免疫最重要的细胞因子,包括Ⅰ型、ⅠⅠ型和ⅠⅠⅠ型。它们主要通过激活一系列信号级联反应来发挥生物学功能,包括JAK激酶家族和STAT信号转导及转录激活因子家族,其中STAT1调控所有三类干扰素信号通路。STAT1磷酸化后与p-STAT2、ⅠRF9结合形成转录复合物,转位进入核内,结合到干扰素刺激基因(ⅠSG)的启动子顺式作用元件ⅠSRE上,诱导下游一系列抗病毒蛋白ⅠSGs的表达。STAT1的活化主要是其蛋白上第701位酪氨酸位点发生磷酸化。细胞核内而非细胞质内的p Y701-STAT1水平是维持干扰素信号抗病毒功能的关键。为了研究去泛素化酶在病毒感染中的作用,本课题以RNA模式病毒VSV作为研究对象,首次系统地筛选了去泛素化酶家族几乎所有成员,并鉴定了能够靶向干扰素通路中关键因子STAT1的一个去泛素化酶USP39,USP39在抗病毒免疫中的作用尚未报道。实验结果表明USP39并不通过影响Ⅰ型干扰素的产生发挥抗病毒作用,而是作为一个正向调控因子加强Ⅰ型干扰素介导的抗病毒效应。研究表明USP39与STAT1相互作用,通过抑制STAT1的泛素化,稳定其蛋白表达水平,促进干扰素通路下游ⅠSRE和抗病毒蛋白ⅠSGs的表达,从而发挥抗病毒效应。我们的研究也表明USP39可与HNRNPC结合,HNRNPC与帮助p Y701-STAT1入核的核转运蛋白KPNA1相互作用,并有可能影响p Y701-STAT1的入核,但是其中的具体机制还有待进一步研究。本研究系统地筛选了在抗病毒感染免疫中发挥作用的去泛素化酶USP39,USP39并不通过影响Ⅰ型干扰素的产生,而是通过抑制Ⅰ型干扰素信号通路中关键分子STAT1蛋白泛素化降解,增加其下游抗病毒基因转录而发挥抗病毒作用。我们的研究有望为提高干扰素抗病毒治疗提供新的靶点。