动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生的主要病理学基础,泡沫细胞形成则是动脉粥样硬化发生发展的一个重要标志。A类清道夫受体(class A scavenger receptor, SR-A)是一种三聚体糖基化修饰膜蛋白,在巨噬细胞内吞脂质形成泡沫细胞过程中发挥重要作用。然而,其内吞修饰脂蛋白的分子机制尚未完全阐明。众多研究表明SR-A胞浆域在受体内吞过程中起关键作用,为了进一步研究SR-A在内吞脂质促进泡沫细胞形成过程中的分子调节机制,我们以SR-A胞浆域为靶标,通过GST沉降技术筛选并质谱鉴定得到一个可与其特异结合的蛋白糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78, GRP78)。进一步,通过ATP洗脱、免疫共沉淀、间接免疫荧光等实验证实了GRP78与SR-A的特异性结合及在细胞中的共分布情况,荧光共振能量转移实验则证实GRP78与SR-A在活细胞中能够直接相互作用。在不同的细胞中通过多种方法过表达GRP78,可明显抑制SR-A内吞乙酰化低密度脂蛋白(acetylated low denstity lipoprotein, acLDL),并减少细胞中脂质积聚。在6-AN处理的小鼠腹腔原代巨噬细胞及THP-1单核巨噬细胞中过表达GRP78,内吞分别抑制51%和36%;在HEK 293-SR-A细胞中转染过表达GRP78后,SR-A内吞减少25.4%。通过siRNA抑制GRP78表达后可促进SR-A内吞,流式检测内吞增加27.8%。在THP-1单核巨噬细胞中通过油红染色及脂质测定发现GRP78过表达后分别被抑制23%和30%。但进一步机制研究表明, GRP78表达水平的改变对SR-A蛋白表达、膜分布及结合配基情况无明显影响,GRP78可能通过PAK-JNK信号通路影响了SR-A内吞功能。此外,acLDL处理细胞后,GRP78与SR-A结合减少,同时SR-A内吞脂质配基速率增加;在动脉粥样硬化血管标本免疫组化检测中也发现GRP78高表达。这些结果表明GRP78可能通过PAK-JNK信号通路抑制SR-A内吞,延缓泡沫细胞形成,与动脉粥样硬化疾病的发生发展密切相关。