阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆和认知功能障碍为主的神经退行性疾病,其复杂的病因可能由多种病理变化造成,大量研究表明与患者脑中胆碱能水平低下、β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积、炎症反应等有关。从天然产物中寻找先导化合物是新药开发的一个重要途径。芸香宁碱(Graveolinine)是一种从臭草中分离出来的生物碱,具有2-苯基喹啉结构,与他克林(Tacrine,THA)和黄酮结构类似,生物活性广泛。THA是第一个被美国FDA批准用于临床治疗AD的药物,本课题组曾对他克林及黄酮类的抗AD活性有一定的研究。多胺(polyamines)活性广泛,在神经保护及抗肿瘤药物设计中颇受关注。因此,采用多胺对芸香宁碱进行结构修饰,从中寻找到抗AD先导物,非常有意义。本论文在文献调研及前期工作基础上,主要完成了以下工作:(1)概述了 AD的两大主流假说及抗AD药物研究现状;(2)概述了 2-苯基喹啉类化合物的合成和活性研究进展;(3)基于芸香宁碱母核,通过改变取代基,合成了三种母核,并对其进行修饰,共得到36个未见报道的目标化合物,所有化合物均经过1HNMR、13CNMR、元素分析或MS确认;(4)对目标化合物进行了抗AD和抗肿瘤两个方面的活性评价;抗AD方面,包括体外抗胆碱酯酶抑制活性测试、抑制动力学测试、分子对接、体外抑制Aβ自聚集、电镜观察抑制Aβ自聚集效果。这些体外测试表明活性最好的化合物是B8:IC50(AChE)= 0.72±0.06μM,比芸香宁碱提高了70倍;IC50(BuChE)= 0.16±0.011μM,比芸香宁碱提高了200倍;乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制动力学和分子对接实验表明,B8对AChE属于混合型抑制;20μM时B8对Aβ自聚集抑制率为59.59%,高于对照药姜黄素,且对神经细胞的毒性小。AlC13诱导斑马鱼运动功能障碍的AD模型结果表明,B8不仅能够改善AD斑马鱼的运动功能障碍,而且能够提高其对明暗光的反应能力。其中B8在0.6μM时,其反应改善能力优于对照药DPZ。且芸香宁碱及其衍生物对AChE和Aβ聚集的抑制作用均属首次发现。在抗肿瘤方面,采用MTT法测试了这些目标化合物对Hep G2和PC12细胞株的体外抗增殖能力。结果表明经二胺和三胺修饰的化合物IC50值在1-8 μM,其中活性最好的是B19(IC50=0.94±0.21μM),比芸香宁碱毒性增加了50-100倍,而且竞争性实验表明,多胺修饰的目标化合物对肿瘤细胞有选择性作用。另外,光谱学实验表明,此类化合物可以与DNA发生相互作用,主要以嵌入方式结合;在荧光显微镜下可见化合物能够进入细胞,且主要分布在细胞核中,表明化合物的主要作用靶点可能在细胞核中。综上所述,对芸香宁碱进行合理的结构修饰具有积极的作用,这些化合物有可能作为低毒的多靶点抗AD的先导化合物进行更加深入地研究,在抗肿瘤方面也有一定的开发潜力。