【摘 要】
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研究背景:套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL）是一种罕见的侵袭性恶性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）,约占NHL的6%。在临床上,MCL多见于老年男性,病情进展迅速,具有多脏器侵犯、常规化疗不敏感、易耐药复发、中位生存期短（＜3年）、死亡率高等临床特征,且目前尚无特异性针对MCL的治疗方案。硼替佐米（bortezomib,BTZ）
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研究背景:套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL）是一种罕见的侵袭性恶性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）,约占NHL的6%。在临床上,MCL多见于老年男性,病情进展迅速,具有多脏器侵犯、常规化疗不敏感、易耐药复发、中位生存期短（＜3年）、死亡率高等临床特征,且目前尚无特异性针对MCL的治疗方案。硼替佐米（bortezomib,BTZ）是第一个被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准用于单药治疗难治/复发性MCL的蛋白酶体抑制剂。尽管如此,MCL患者对BTZ可产生耐药反应且耐药机制尚不明确。我们前期研究发现转录因子BTB与CNC同源蛋白2（BTB and CNC homology 2,BACH2）在MCL中发挥重要的生物学功能:BACH2低表达与BTZ耐药反应密切相关,且BACH2的亚细胞定位决定了BTZ诱导的MCL细胞凋亡效应;此外,BTZ诱导MCL耐药细胞产生的活性氧（reactive oxygen species,ROS）可通过增强保护性细胞自噬功能促进细胞存活。尽管如此,BACH2、ROS及细胞自噬在MCL细胞中的内在关联及BTZ诱导产生的耐药分子事件尚未明确。研究目的:本研究拟通过探索BACH2、ROS及细胞自噬在MCL中的内在关联,揭示BACH2介导的BTZ在MCL中的耐药分子机制,从而探寻新的治疗靶点与靶通路,力争达到克服BTZ耐药的目的。研究方法:（1）以MCL细胞系Jeko（BTZ敏感）、REC-1（BTZ耐药）及MCL小鼠模型作为实验研究对象。（2）采用Jeko细胞,通过慢病毒sh RNA介导的敲低系统沉默BACH2,构建BACH2敲低(BACH2KD)的稳转细胞系。（3）采用MTT检测法评估细胞生存率。（4）采用Western blot检测相关蛋白及信号转导通路的表达水平及激活状态。（5）采用DCFH-DA荧光探针法及流式细胞术检测细胞内ROS水平。（6）采用联合指数法测算评估协同细胞毒作用。（7）采用流式细胞术检测小鼠移植瘤在脾脏和骨髓组织内的浸润情况。结果:（1）BTZ诱导REC-1细胞产生较低的ROS毒性水平,并通过激活PI3K-AKT通路导致BACH2蛋白发生核转位障碍。（2）BACH2核转位障碍或沉默BACH2可解除其对下游靶基因HMOX1的转录抑制,从而导致细胞内HMOX1编码的抗氧化因子HO-1蛋白水平显著增加。（3）HO-1表达上调一方面使得ROS维持在较低水平,另一方面增强了保护性细胞自噬的产生。（4）采用HO-1抑制剂Sn PP预处理耐药细胞可明显增加BTZ诱导的ROS水平并显著减少保护性细胞自噬的形成。（5）采用抗氧化剂NAC联合BTZ处理耐药细胞并不能增加细胞杀伤率,反而加剧了BTZ耐药反应。（6）采用PI3K与细胞自噬双重抑制剂3-MA联合BTZ处理MCL细胞显著增加了细胞杀伤率,并在耐药细胞中具有显著的协同细胞毒作用。（7）在小鼠模型中,BTZ联合3-MA治疗不仅减小了异种移植瘤的体积,还有效抑制了癌细胞在脾脏和骨髓中的浸润。结论:BTZ诱导MCL耐药细胞产生的少量ROS通过激活PI3K-AKT信号通路使得细胞内的BACH2蛋白发生核转位障碍,由此诱导抗氧化因子HO-1高表达;HO-1表达上调进一步使得ROS水平维持在较低水平,并增加保护性细胞自噬的形成。因此,采用PI3K与细胞自噬双重抑制剂3-MA联合BTZ治疗的方案增强了MCL耐药细胞对BTZ的化疗敏感性,为MCL患者的治疗提供了新思路与理论基础。
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