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系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以自身抗体和免疫复合物形成为特征的自身免疫性疾病，病变累及皮肤、黏膜、肾脏、心脏、肝脏和神经系统、血液系统等多个器官和组织。SLE是环境和遗传因素共同作用的结果，遗传学研究结果显示其遗传方式为非孟德尔遗传，具有遗传素质的个体在多种环境因素的诱导下发病，但是其具体的病理生理学机制至今尚不完全清楚。近年来兴起的全基因组关联研究(geneme-wide association atudies，GWAS)鉴定出了多个SLE的易感基因，其中有两个基因在调节SLE自身免疫炎症反应方面发挥着重要作用：编码A20的TNFAIP3(tumor necrosis factor α-l induced protein3)基因和编码ABIN1的TNIP1(TNFAIP3interacting protein-1)基因。A20/TNFAIP3参与细胞活化、细胞内信号调节、细胞凋亡等多种生理过程。已有研究证实TNFAIP3基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点rs2230926与中国汉族人群SLE相关，SLE患者外周血淋巴细胞中该基因表达下调。ABIN1/TNIP1是A20/TNFAIP3的相互作用蛋白，广泛表达在多种组织和细胞，包括淋巴细胞，脾脏，骨骼肌等，在细胞分化、细胞凋亡、炎症反应调节方面具有重要功能。Gateva等鉴定出ABIN1/TNIP1是欧洲SLE的易感基因之一，随后的研究发现其SNP位点rs7708392与欧洲、日本和中国汉族人群的SLE相关。因此，ABIN1/TNIP1和A20/TNFAIP3被认为是多种族人群SLE自身免疫反应的重要调节因子。近期有多项动物研究已经证实了ABIN1/TNIP1和A20/TNFAIP3在自身免疫反应中的作用。例如，H evelmeyer等培育出了一种组织特异性缺失A20的小鼠，结果显示B细胞特异性缺失A20的小鼠生发中心B细胞数量减少、缺失A20的B细胞增殖能力增强，小鼠血浆中免疫球蛋白水平升高，自身抗体表达上调。这些结果提示自身免疫形成过程中A20对B细胞的特异性作用可能归因于B细胞和T细胞之间相互作用失调。此外，Chu等报道成年大鼠选择性缺失A20导致炎症和自身免疫反应，IL-6表达增多，浆细胞扩增，自身抗体形成。这些结果提示A20的下调增加了B细胞的高反应性，并提示A20与某些自身免疫性疾病的关系可能与它的遗传学突变或多态性有关。本研究分析比较了TNIP1和TNFAIP3基因共20个SNP位点在中国汉族SLE人群和健康对照人群之间的分布差异，检测了上述两个基因及其编码蛋白在SLE患者和健康对照者外周血淋巴细胞中的表达差异，并进一步分析了基因多态性与基因表达及SLE疾病活动度的关系。主要结果：1、 TNIP1基因的SNP位点rs7708392(C)、 rs6889239(C)、 rs4958437(C)和rs13168551(C)(OR值分别为1.429、1.417、1.299和1.454，adjusted P均小于0.05)与罹患SLE风险增加相关；rs10036748(C)、rs960709(A)及来自TNFAIP3基因的rs719150(C)(OR值分别为0.622、0.698、0.341，adjusted P均小于0.05)与SLE患病风险降低相关。2、TNIP1基因rs10036748位点的CC基因型与TT+CT基因型相比、rs13168551位点的TT基因型与CC+CT基因型相比，均可显著降低罹患SLE的风险(OR值分别为0.387和0.345，adjusted P分别为0.022和0.0333)；来自TNFAIP3基因的rs719150位点携带G等位基因的个体(AG+GG)与AA纯合子基因型个体相比，罹患SLE的风险明显增加(OR:3.049，adjusted P<0.0001)。3、20个SNP位点的连锁不平衡分析结果显示有两个单倍域形成，每个单倍域都由18个单体型构成，其中单体型ATTGCGC和GTCCTAT与SLE患病风险降低相关(OR值分别为0.695和0.649，adjusted P分别为0.0246和0.0024)。4、与健康对照组相比，TNIP1基因mRNA及其编码蛋白ABIN1在SLE患者外周血淋巴细胞中的表达显著降低，且表达量与疾病活动指数无明显相关性；TNFAIP3基因mRNA及其编码蛋白A20在SLE患者外周血淋巴细胞中的表达总体升高，进一步分析发现，其表达量与疾病活动度相关，重度和中度活动期患者体内的表达明显高于病情相对稳定的患者，包括无病情活动和病情轻度活动者。5、7个与SLE相关的SNP位点(包括来自TNIP1基因的rs4958437、rs13168551、rs960709、rs10036748、rs6889239、rs7708392和来自TNFAIP3基因的rs719150)的基因型分布与TNFAIP3/A20和TNIP1/ABIN1基因表达量之间未发现明显相关，与疾病活动度之间也无明显关联。主要结论：1. TNIP1和TNFAIP3基因的单核苷酸多态性与中国汉族人群SLE密切相关。2. TNIP1和TNFAIP3基因和蛋白质表达水平的改变对SLE的发生和发展具有重要影响。