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目的慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)若不及时、有效地接受抗病毒治疗,则大大增加了发展为肝硬化或肝癌的危险性。目前核苷(酸)类似物可有效降低病毒载量,但患者需长期持续用药,这使患者容易发生病毒学突破。已有临床研究表明,病毒学突破和病毒学应答的发生与患者人口学特征、病毒学和生化学指标、依从性以及初始抗病毒治疗方案有关,但研究结论有所争议。因此本研究利用广州市某肝病专科医院信息数据库,探索与CHB初治患者发生病毒学突破相关的影响因素,同时分析未发生病毒学突破的CHB人群发生病毒学应答的影响因素,以期在治疗过程中降低CHB初治患者的病毒学突破率,提高病毒学应答率。方法本研究利用广州市某肝病专科医院信息系统建立回顾性队列,采用巢式病例对照研究方法,选取2008年1月1日至2016年12月31日就诊的CHB初治患者1035名进行随访。在随访期间出现病毒学突破的患者作为突破组,对照组按照1:1比例,以年龄、性别、观察时间为配比条件进行选取,通过收集两组研究对象的资料信息,采用条件logistic模型探索抗病毒药物、基线HBV DNA、基线HBeAg、基线ALT水平、是否早期病毒学应答、医保类型、依从性等因素与病毒学突破的关系。再选取未发生病毒学突破的CHB人群,以是否发生病毒学应答分成应答组和未应答组,采用非条件logistic模型探讨影响未发生病毒学突破的CHB患者发生病毒学应答的因素。结果1.核苷(酸)类似物治疗后病毒学突破情况:病毒学突破率随CHB初治患者抗病毒治疗时间的延长而增加(P<0.001),不同抗病毒药物组的病毒学突破率不同,差异有统计学意义。恩替卡韦(entecavir,ETV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)、拉米夫定(lamivudine,LAM)治疗5年和8年的累积病毒学突破率分别为1.25%vs.21.34%vs.13.51%vs.53.39%和1.46%vs.24.16%vs.20.08%vs.60.17%,ETV组最低,而LAM组最高。2.CHB初治患者发生病毒学突破的影响因素:本研究表明抗病毒药物、基线HBeAg以及患者依从性是病毒学突破的影响因素。与LAM组相比较,ETV、LdT和ADV组发生病毒学突破的可能性较低,OR值分别为0.002、0.110和0.088;基线HBeAg阴性的患者发生病毒学突破的危险性是基线HBeAg阳性的0.252倍;与依从性好的患者相比,依从性差的患者发生病毒学突破的概率更高,其OR值为2.419。而基线HBV DNA、基线ALT、是否发生早期应答、支付方式等因素与病毒学突破的相关性无统计学意义。3.未发生病毒学突破的CHB患者发生病毒学应答的影响因素:单因素结果显示,年龄、抗病毒药物、基线HBeAg、基线HBV DNA水平、基线ALT水平是未发生病毒学突破的CHB初治患者发生病毒学应答的影响因素。经多因素调整后,显示ETV、LdT发生病毒学应答的可能性均高于LAM组,OR值分别为6.679、2.799,P值均小于0.05;基线为高病毒载量的患者发生病毒学应答的概率较低(OR=0.327,P<0.001);对于基线HBeAg阴性的患者,其发生病毒学应答的概率是基线HBeAg阳性的3.969倍;基线ALT水平在80-200U/L和大于200U/L的CHB患者发生病毒学应答的可能分别是小于等于80U/L患者的2.050、2.306倍(P<0.05)。结论1.核苷(酸)类似物能有效抑制CHB初治患者的病毒复制,但随着用药时间的延长,其病毒学突破率增加。2.LAM、基线HBeAg阳性以及依从性差的CHB初治患者更容易发生病毒学突破。3.ETV、基线HBV DNA水平≤10~7copies/mL、基线HBeAg阴性以及高基线ALT水平的CHB患者发生病毒学应答的可能性更大。4.建议CHB患者首选如ETV快速、高效、高耐药屏障的核苷(酸)类药物,提高病毒学应答率且减少病毒学突破的发生。