吡柔比星传递体的制备及减毒机制研究

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吡柔比星是一种蒽环类的抗肿瘤药物,主要用于白血病,淋巴瘤,乳腺癌等多种实体肿瘤的治疗,但是由于其存在的累积心脏毒性制约了吡柔比星在临床上的应用。传递体是一种柔性纳米脂质体,是在脂质体中加入表面活性剂,形成具有高度变形性的囊泡,能够透过皮肤进入体内循环。本文将吡柔比星包裹于传递体中,来考察其对心脏的蓄积毒性。   制备的吡柔比星传递体体外评价结果显示,粒径为299.1 nm;包封率为91.7%; pH值为6.7;无皮肤刺激反应;稳定性良好;TEM形态观测结果为球形或类球形的均匀囊泡;体外透皮实验的结果显示制成传递体后与吡柔比星溶液相比透皮能力明显的得到提高;激光共聚焦显微镜观察的结果显示,传递体的透皮能力强于脂质体。   血浆药代动力学结果表明,吡柔比星制成传递体后与市售注射剂比较血药浓度平稳,有效血药浓度的时间得到延长,生物利用度提高。同时进行的人膀胱癌裸鼠模型药效学试验结果表明,同等载药量的吡柔比星传递体较市售吡柔比星注射剂对肿瘤的生长有较强且持续的抑制作用,且对机体的毒性明显得到改善。   采用组织病理切片,血清酶活性进行了安全性评价,结果显示与市售注射剂相比,吡柔比星传递体对心脏造成的损伤较小。血清代谢组学从代谢途径阐明了传递体减轻吡柔比星引起的心脏毒性的机制:   1、减少了代谢物阿霉素酮的量,使活性氧(ROS)的量降低了,从而减轻了对心肌的损伤;   2、减少了吡柔比星对糖酵解、脂质代谢、氨基酸代谢和三羧酸循环等代谢循环造成的紊乱来起到减轻心脏蓄积毒性的作用。   将吡柔比星制成传递体透皮给药制剂后能够有效的减小心脏毒性同时提高了疗效。为蒽环类抗肿瘤药物运用于传递体透皮给药系统提供了参考。
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