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游离脂肪酸受体1(FFAR1/GPR40)是中、长链脂肪酸的内源性受体。GPR40在胰岛β细胞大量表达,激动胰岛β细胞上的GPR40受体能增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌;GPR40在胃肠道也有少量分布,激动胃肠道GPR40受体可以促进肠道内分泌L细胞分泌肠促胰岛素GLP-1,进而促进胰岛素分泌,发挥降糖作用。激动GPR40受体可通过促进胰岛素分泌和GLP-1分泌两重机制发挥降糖作用,且与传统磺酰脲类降糖药相比,GPR40受体发挥促胰岛素分泌作用是血糖依赖的,低血糖风险较低,这吸引了大量制药公司和研发机构对GPR40激动剂进行研发。武田公司研发的GPR40激动剂TAK-875是进展最快的化合物,但由于肝毒性,在2013年12月武田公司终止了TAK-875的临床III期实验。TAK-875肝毒性原因尚不十分清楚,GPR40在肝脏几乎没有分布,因此TAK-875的肝毒性可能是化合物相关而非靶点相关。TAK-875在临床实验中表现出显著降糖活性,证明GPR40受体可作为糖尿药物研发靶点。课题初期,选择就TAK-875进行结构探索。对TAK-875的tail部分引入极性原子或基团来增加极性、改善溶解性,但这一系列改造的化合物活性大都下降,并没有取得理想的结果。后续,我们将重心转向了GPR40完全激动剂的探索。GPR40完全激动剂可激动肠道内分泌L细胞和胰腺β细胞的GPR40受体,与部分激动剂相比,具有更强的促胰岛素分泌作用和降糖活性。完全激动剂中,LY2881835是进展最快的化合物,于2011年完成了临床I期实验。LY2881835合成简单,降糖效果良好,但可能具有体内清除率高、代谢稳定性差和易透过血脑屏障的不足,因此,为了得到性质更优的化合物,我们开展了LY2881835的结构改造。首先,分析LY2881835结构,猜测苄位亚甲基和茚中的五元环结构是主要代谢位点,通过引入羰基屏蔽代谢位点和对易代谢五元环开环的策略,得到了活性保持、体外肝微粒体稳定性提升的两类tail结构的化合物,他们tail结构分别是苯基哌嗪(B9)和苄基哌嗪(B10)。随后通过对这两类结构中的苯基进行取代基探索,得到了体外活性、代谢稳定性进一步提高的化合物B49。与LY2881835相比,B49具有更高的血浆暴露量、更长的半衰期以及极少的中枢神经系统暴露量,但B49在肝脏中分布高,是其血浆暴露量的15倍,而靶器官分布降低,出于安全性和活性考虑,我们选择继续探索其他结构的化合物。我们尝试将tail改为并环结构,结果活性大都保持。后续,通过linker和head进行探索,我们得到了另一个体外活性、稳定性较好的化合物C22。C22的两个非对映异构体G2(S,R-C22)和G1(S,S-C22),体外活性相差较小,但代谢稳定性差异较大。G2体外活性、肝微粒体代谢稳定性和体内PK性质均优于G1,两者都保持了较低的血脑屏障通透性。G2的血浆暴露量、半衰期均优于B49,还改善了B49肝脏分布过高的问题,G2肝脏分布量仅为其血浆暴露量的1/3。但在ICR小鼠的OGTT实验中,G2与LY2881835相比降糖活性不佳,体内外活性一致性较差,具体原因还需要进一步的探索。