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研究背景:早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）指女性40岁之前出现卵巢功能丧失,严重威胁育龄期女性的生殖健康,导致巨大的社会和经济负担。既往研究表明,POI有家族聚集现象,且全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）也发现了 POI相关的单核苷酸多态性位点,提示POI存在遗传倾向。另外,POI常常引起下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamus-pituitary-ovarian,HPO）轴抑制,即使在生化异常期（biochemical POI,bPOI）,也会引起类固醇激素水平的下降。既往研究表明母亲雌二醇（estradiol,E2）、睾酮（testosterone,T）水平的下降会对子代产生不良的影响,包括生长发育,神经系统以及生殖系统的发育和功能。综上,POI可能会对子代的生长发育以及生殖健康产生一定影响。但迄今为止,尚无直接相关的证据。研究目的:1.通过追踪子代新生儿结局、儿童期生长发育及生殖内分泌状况,明确母亲POI和bPOI对子代健康的影响。2.通过检测POI和bPOI母亲孕早期激素的改变,初探可能的机制和靶点。研究方法:基于辅助生殖出生队列进行巢式病例对照研究,共纳入61名供卵POI子代,453名自卵bPOI子代和2652名对照母亲所生子代。所有入组对象均为通过体外受精（in vitro fertilization,IVF）或卵胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection,ICSI）受孕的单胎活产子代,儿童期随访年龄为1-4岁。回顾性收集父母基线信息,并检测母亲孕11-13周血清类固醇激素水平（E2、DHEA-S、T）。收集子代新生儿出生结局（出生体重、胎龄等）,对儿童期子代进行生长发育指标测量（身高、体重、阴茎长度、睾丸体积）、年龄与发育进程问卷调查（沟通、粗大动作、精细动作、解决问题、个人-社会评分）及生殖内分泌各项指标检测（FSH、LH、E2、T、PRL、DHEA-S、AMH）。采用混合效应回归分析母亲POI和bPOI对子代健康的影响。研究结果:1.母亲异常的激素状态持续至孕期,与对照母亲相比,bPOI母亲表现出下降的E2、T 和硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate,DHEA-S）水平[E2:3104（2342,4238）vs.3774（2790,5261）,P＜0.001;T:49.2（30.4,69.5）vs.76.3（53.5,109.5）,P＜0.001;DHEA-S:190.7（125.8,258）vs.232.4（160.8,311.2）,P＜0.001],而POI母亲仅表现出更低的 T 水平[41.9（25.3,54.5）vs.76.3（53.5,109.5）,P＜0.001]。2.对于新生儿结局,与对照组相比,bPOI男性子代出生体重较低[校正后均差（AMD）（95%CI）,出生体重:-81.60（-150.00,-12.80）,P=0.020;出生体重 z评分:-0.19（-0.34,-0.05）,P=0.010],LGA 风险也显著降低[校正后 OR（95%CI）:0.56（0.37,0.81）,P=0.003)],其余指标未见明显改变。而POI男性子代及所有女性子代的新生儿结局无明显改变。3.对于生长发育结局,包括一般生长发育指标以及年龄与发育进程问卷中各能区评分,所有子代均无明显改变。4.对于生殖结局,与对照组相比,bPOI女性子代抗缪勒氏管激素（anti-Müllerian hormone,AMH）和泌乳素（prolactin,PRL）水平显著降低[AMD（95%CI）:loge PRL,0.15（-0.28,-0.03）,P=0.018;loge AMH,-0.36（-0.59,-0.14）,P=0.002],余无明显改变。POI男性子代儿童期阴茎长度和平均睾丸体积较低[AMD（95%CI）,0-2岁阴茎长度:0.17（-0.31,-0.02）,P=0.024;2-4岁的平均睾丸体积:-0.15（-0.28,-0.03）,P=0.016],而生殖内分泌指标无明显改变。研究结论:本研究发现母亲POI和bPOI对子代新生儿结局及远期生殖健康具有影响,且存在性别特异性。除了遗传易感性外,母亲孕期类固醇激素水平低下也是影响子代表型的关键因素。研究结果填补了 POI和bPOI女性子代近远期健康的空白,提示孕前或孕期激素替代可能是传代影响的重要干预靶点,为其生殖遗传咨询提供了有价值的证据。