【摘 要】
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急性肝损伤是宠物临床上常见的疾病,伴侣动物常因饲主饮食管理不当,摄入有害物质而引起的。急性肝损伤发展迅速,若不及时进行医疗干预,容易引发急性肝衰竭,但针对该病仍没有特异性治疗药物。脂肪间充质干细胞（AdiposeDerived Mesenchymal Stem Cells,AD-MSCs）作为再生医学的重要部分,已被证明可通过多种机制对损伤肝组织进行修复,而这功能主要归因于其旁分泌作用。在体外培养
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急性肝损伤是宠物临床上常见的疾病,伴侣动物常因饲主饮食管理不当,摄入有害物质而引起的。急性肝损伤发展迅速,若不及时进行医疗干预,容易引发急性肝衰竭,但针对该病仍没有特异性治疗药物。脂肪间充质干细胞（AdiposeDerived Mesenchymal Stem Cells,AD-MSCs）作为再生医学的重要部分,已被证明可通过多种机制对损伤肝组织进行修复,而这功能主要归因于其旁分泌作用。在体外培养时,AD-MSCs因培养环境的改变限制了其原有的治疗潜力,而通过缺氧培养可模拟MSCs的生理环境,提高其旁分泌功能。为此,我们研究了低氧模拟物去铁胺（Deferoxamine,DFO）预处理对犬AD-MSCs的增殖、分化、旁分泌特性及DFO预处理的AD-MSCs条件培养基（AD-MSC-Conditioned Medium,AD-MSC-CM）对损伤BRL细胞模型和对乙酰氨基酚（Acetaminophen,APAP）致小鼠急性肝损伤模型的影响,结果如下:1.DFO对犬AD-MSCs生物学特性的影响CCK-8法检测不同DFO浓度在24、48h对AD-MSCs的活性影响,结果显示AD-MSCs的活性随DFO浓度升高而降低,选用25μM,48h为DFO的最佳预处理浓度和时间;比较DFO预处理与未处理AD-MSCs的成脂、成骨分化能力,显示DFO预处理可抑制成骨分化;q PCR和ELISA法检测结果显示DFO预处理的AD-MSCs中与肝细胞损伤修复相关因子HGF、IL-6、IL-10、STC-1、TSG-6、VEGF的基因水平显著升高,其上清的TSG-6和STC-1蛋白含量均显著增加,提示DFO预处理可影响AD-MSCs的增殖和分化,促进AD-MSCs与肝损伤修复相关的旁分泌作用。2.DFO预处理的AD-MSC-CM对APAP致肝损伤的修复作用本实验用DFO预处理和未处理的AD-MSCs制备了DFO-MSC-CM和MSCCM,通过CCK-8法、Annexin V流式检测、ROS流式检测和q PCR法研究其对APAP致BRL细胞损伤模型的增殖活性、凋亡率、ROS含量和抗氧化相关基因表达的影响。结果显示DFO-MSC-CM和MSC-CM均可显著提高损伤BRL细胞活性,降低凋亡率和ROS含量;DFO-MSC-CM处理后可显著促进抗氧化基因Nrf2、NQO-1、HO-1表达,而MSC-CM只有Nrf2基因水平显著升高。结果提示MSC-CM和DFO-MSC-CM可通过提高细胞增殖活性、抑制凋亡、降低ROS含量和提高抗氧化基因水平修复APAP诱导的肝细胞损伤,且后者具有更强的损伤修复作用。通过腹腔注射300mg/kg APAP建立小鼠急性肝损伤模型,随后经尾静脉注射MSC-CM和DFO-MSC-CM对小鼠进行治疗,治疗24h后取血液和肝脏进行病理组织学观察、血清肝酶检测、肝组织抗氧化酶检测。结果显示注射MSCs上清可减轻肝小叶坏死和出血,而DFO-MSC-CM组效果更明显;造模后ALT、AST含量显著升高,注射MSCs上清液后小鼠血清中二者含量都有显著下降,而DFO-MSC-CM组与MSC-CM组相比有下降趋势,但差异不显著;造模后损伤肝组织的CAT、GSH-Px和SOD活性均极显著下降,注射MSCs上清后,DFOMSC-CM组中三者活性都有显著上升,而MSC-CM组只有GSH-Px含量显著增加。上述结果表明,DFO通过模拟低氧环境增强了AD-MSCs的旁分泌作用,提高DFO-MSC-CM中与肝损伤修复相关因子的含量而具有更强的肝损伤修复能力。
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