细胞衰老是细胞永久性的周期阻滞,常伴有多种分泌相关表型的产生。除促进细胞凋亡外,诱导细胞衰老的发生也是放化疗以及某些分子靶向药物抑制肿瘤的重要机制,然而细胞衰老作为细胞的自我保护性机制,在肿瘤治疗中的作用有利有弊。根据我们之前报道肿瘤细胞衰老的研究结果,iASPP在细胞核内显著抑制细胞衰老的发生,然而肿瘤细胞在衰老情况下细胞质中增加的iASPP,其功能的作用机制目前尚未得到阐明。首先,选择临床常见化疗药物Doxorubicin（阿霉素）诱导结直肠癌细胞系HCT116细胞以及乳腺癌细胞系MCF-7细胞发生细胞衰老,并成功建立肿瘤细胞衰老发生模型。与未发生细胞衰老的对照组相比,衰老的肿瘤细胞β-Gal染色阳性率与细胞衰老的程度成显著的正相关。与对照组相比衰老肿瘤细胞中iASPP、Nrf2分子的蛋白水平呈现上升趋势,且细胞衰老的分子标志物LMNB1呈现下降的趋势。值得注意的是,通过免疫共沉淀实验发现细胞衰老情况下肿瘤细胞质中iASPP仍可与Nrf2竞争性结合Nrf2的主要抑制因子Keap1,且细胞质中增加的iASPP能稳定Nrf2不被降解,且通过我们的实验发现,衰老情况下肿瘤细胞中iASPP-Nrf2的变化可引起巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等多种衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype,SASP）分泌的改变。进一步研究表明Nrf2作为转录因子可以激活M-CSF的转录与表达,进而调控肿瘤免疫微环境。总之,与之前的研究结果一致表明,化疗药物诱导肿瘤细胞发生衰老会引细胞质内iASPP蛋白水平表达的升高,抑制Nrf2蛋白降解,导致Nrf2入核调控M-CSF的转录和表达,进入肿瘤微环境中进一步调控微环境中其他组分的生物学功能。