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目的:妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitu,GDM)是指妊娠首次发生或发现的引起不同程度糖代谢异常的疾病,指孕妇怀孕前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病。本课题拟应用GDM小鼠模型,研究孕期进行胰岛素,二甲双胍和格列本脲干预对子代的葡萄糖和脂质代谢的影响。方法:实验前动物自由进食标准饲料,维持12 h光照和12 h黑暗的昼夜节律。实验室温度:23±2℃,湿度:50±5%,自由饮水。在上述环境适应1 w后,受试动物按2:1雌雄合笼,次日早晨7:00检查阴栓,查到阴栓定为交配成功,并定为GD0。在GD6,GD7,GD8连续3天腹腔内注射低剂量链脲佐菌素(STZ)40mg/kg诱导C57BL/6J小鼠成为GDM母鼠。尾静脉采血测血糖,72 h内空腹血糖≥11.1 mmol/L即为成功模型,正常对照组孕鼠腹腔注射等量生理盐水。怀孕母鼠随机分成4组(10只/组):妊娠糖尿病组(G组),妊娠糖尿病胰岛素干预组(GI组),妊娠糖尿病格列苯脲干预组(GG组),妊娠糖尿病二甲双胍干预组(GM组)。三个药物干预组从确诊为GDM母鼠那天起,每天接受单一种类药物治疗直至分娩。子代分别在第4周和第8周进行胰岛素耐量实验(ITT),葡萄糖耐量实验(GTT)。使用ELISA试剂盒分析子代小鼠血浆胰岛素含量。通过酶试剂盒分别测定子代小鼠血清和肝脏中的总胆固醇(TC),甘油三酯(TG)的水平。进行蛋白质印迹实验检测子代小鼠肝脏中的胰岛素信号通路,葡萄糖和脂质代谢相关蛋白。结果:妊娠期间GDM母鼠通过胰岛素、格列本脲和二甲双胍分别干预能改善雄性子代小鼠血脂异常,肝脏脂质异常和胰岛素敏感性异常的情况,直至它们8周龄。具体而言,胰岛素,格列本脲和二甲双胍对GDM母鼠妊娠期的干预可改善4至8周龄雄性子代血浆TC,TG,LDL-C水平升高(P<0.05),肝脏脂质含量增加,可降低糖异生关键酶:葡萄糖-6-磷酸激酶(G6Pase),磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK),三羟基三甲基辅酶A合成酶1(HMGCS1)水平(P<0.05),并显著改善蛋白激酶B(AKT)肝磷酸化水平降低,肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1A)水平降低的情况(P<0.05)。对雌性子代小鼠,这些特征数值恢复仅在4周龄时发现,在成年期已恢复如常。结论:GDM小鼠妊娠期间用胰岛素、格列本脲和二甲双胍干预对雄性子代小鼠增强胰岛素敏感性,降低血脂水平以及改善葡萄糖代谢至关重要,即使它们已经到了成年期。研究结果为GDM临床实践提供新的视角。