【摘 要】
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研究背景:肾脏缺血再灌注（I/R）损伤是一种临床常见的急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）,其发生机制复杂,涉及氧化应激、免疫系统激活、自噬以及长链非编码RNA（lncRNA）的异常表达。最近,lncRNA作为一种通过“海绵”吸附机制与miRNA结合的ceRNA引起了热点研究。白芍是一种传统中药,用于治疗疼痛、炎症和免疫系统疾病已有1000多年的历史。白芍总苷（TGP）是白
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研究背景:肾脏缺血再灌注（I/R）损伤是一种临床常见的急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）,其发生机制复杂,涉及氧化应激、免疫系统激活、自噬以及长链非编码RNA（lncRNA）的异常表达。最近,lncRNA作为一种通过“海绵”吸附机制与miRNA结合的ceRNA引起了热点研究。白芍是一种传统中药,用于治疗疼痛、炎症和免疫系统疾病已有1000多年的历史。白芍总苷（TGP）是白芍干燥根中提取的有效成分。研究表明,TGP具有保肝、止痛、抗炎等功效,对多因素所致的肝纤维化、急慢性肝损伤及免疫性肝损伤有显著疗效。但TGP在肾脏I/R损伤中的作用未见报道。目的:1.明确TGP对肾脏I/R损伤的作用,确定TGP对I/R大鼠和细胞模型中炎症、凋亡和自噬的影响。2.探讨TGP对肾脏I/R损伤的作用机制,挖掘TGP发挥肾脏保护作用的下游靶点。方法:1.研究TGP对大鼠肾脏I/R损伤的作用。雄性SD大鼠（8周龄）腹腔注射戊巴比妥钠（50 mg/kg）麻醉,肾脏在缺血45 min后接受再灌注。TGP实验组大鼠在缺血前口服200mg/kg TGP（悬浮于0.9%无菌NaCl）。造模后一天,自动生化分析仪测量血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平,取肾脏组织进行苏木精—伊红（HE）染色,检测促炎因子分泌,并用Western blot检测自噬相关蛋白表达。2.研究TGP对缺氧/复氧（H/R）体外模型的作用。H/R处理NRK-52E细胞构建肾损伤体外模型。TGP预处理后对细胞活力、凋亡、促炎因子,以及氧化应激指标进行检测。3.研究TGP抑制H/R细胞损伤的相关机制。利用qRT-PCR检测细胞中XIST表达。将pcDNA-XIST转染至NRK-52E细胞,对细胞活力、凋亡、促炎因子、自噬指标,以及氧化应激指标进行检测。StarBase筛选XIST的靶miRNA,Targetscan预测miR-124-3p的靶基因,双荧光素酶报告基因实验验证基因靶关系。结果:1.TGP预处理缓解大鼠肾脏I/R损伤。TGP降低大鼠模型中SCr和BUN水平,降低HE染色评分,并抑制炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的水平。模型组中LC3Ⅱ、ATG5和Beclin1表达上调,TGP预处理进一步增加自噬水平。2.TGP缓解细胞H/R损伤。TGP提高了 H/R处理后NRK-52E细胞活力,抑制了细胞凋亡,并抑制了 IL-1β、TNF-α和IL-6水平。H/R处理促进了 LC3Ⅱ、ATG5和Beclin1表达,TGP药物处理进一步增加了自噬水平。此外,TGP减少细胞内ROS和MDA的产生,增加了 GSH和SOD的活性。3.TGP通过调控XIST/miR-124-3p/ITGB1轴发挥细胞保护作用。TGP显著下调XIST表达。过表达XIST可加速H/R对NRK-52E细胞的损伤,且此作用被TGP挽救。miR-124-3p为XIST的靶点,ITGB1为miR-124-3p的靶点。沉默ITGB1可挽救XIST过表达对细胞的损伤,而过表达ITGB1反转了 miR-124-3p对细胞的保护作用。结论:TGP对肾脏I/R损伤具有潜在的治疗作用。TGP可通过调控XIST/miR-124-3p/ITGB1轴,抑制肾细胞炎症、凋亡和氧化应激的发生,并通过促进肾细胞自噬,保护肾脏免受I/R损伤。
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