【摘 要】
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胃癌（GC）是全球发生率最高的癌症之一,因其在我国的高发生率和高死亡率,而被广泛关注和研究。胃癌的治疗包括手术切除、化疗、放疗以及生物治疗等。化学疗法作为胃癌治疗重要手段之一,尚具有毒副作用大等缺点。因此,具有高效低毒,不易产生耐药性的抗癌药物始终未满足临床需要,新的抗肿瘤药物也亟待被发现。本课题设计合成Isaindigotone及其衍生物共27个化合物。在抗肿瘤细胞增殖活性测试中,发现胃癌细胞株
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胃癌（GC）是全球发生率最高的癌症之一,因其在我国的高发生率和高死亡率,而被广泛关注和研究。胃癌的治疗包括手术切除、化疗、放疗以及生物治疗等。化学疗法作为胃癌治疗重要手段之一,尚具有毒副作用大等缺点。因此,具有高效低毒,不易产生耐药性的抗癌药物始终未满足临床需要,新的抗肿瘤药物也亟待被发现。本课题设计合成Isaindigotone及其衍生物共27个化合物。在抗肿瘤细胞增殖活性测试中,发现胃癌细胞株AGS对Isaindigotone衍生物表现敏感,且化合物6、化合物26、以及化合物27具有优于Isaindigotone的生物活性。化合物27对胃癌细胞HGC27具有更好的抑制活性(IC50=3.80±0.38μM),进一步的研究发现化合物27可以抑制肿瘤细胞的克隆形成,抑制其迁移、并诱导凋亡。此外,化合物27还能够降低肿瘤细胞中的线粒体膜电位,并能够影响膜电位相关的关键蛋白的表达量（Bax,Bcl-2）。化合物6对胃癌细胞AGS的抗增殖活性更强(IC50=2.23±0.01μM),化合物6能抑制肿瘤细胞的迁移,诱导肿瘤细胞发生凋亡,降低线粒体膜电位。机制研究发现,化合物6发挥抗肿瘤细胞增殖活性可以通过调节线粒体凋亡通路相关蛋白以及PI3K/AKT/m TOR信号通路相关蛋白实现。化合物26对胃癌细胞AGS的抗增殖活性更强(IC50=1.45±0.09μM)。化合物26还能够诱导HGC27细胞和AGS细胞发生凋亡,影响两株细胞的线粒体膜电位。机制研究发现化合物26能够影响PI3K/AKT/m TOR信号通路和线粒体凋亡通路的关键蛋白的表达量。体内急毒实验发现单次高浓度给药后可以导致小鼠肝组织发生水肿,而其余内脏组织均未发现异常。综上所述,本研究发现了生物碱Isaindigotone具有潜在的抑制肿瘤细胞增殖活性,进一步设计合成了Isaindigotone的衍生物,并用多株消化道肿瘤细胞对该系列衍生物进行了活性评价。阐明了抗肿瘤细胞增殖活性主要通过影响线粒体凋亡通路和PI3K/AKT/m TOR通路得以实现。为Isaindigotone及其衍生物的抗肿瘤活性候选药物的研究提供了理论基础。
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