目的:中枢神经系统疾病大多伴有严重的神经炎性反应,早期研究结果表明,神经炎性反应在脑内病理过程中起重要作用。星形胶质细胞作为哺乳动物脑内分布最为广泛的细胞,在神经炎性反应过程中扮演重要角色,但调控星形胶质细胞活化的具体分子机制还不甚明确。本研究从竞争内源性RNA(ceRNA)机制出发,阐明环状 RNA(circular RNA,circRNA)对 microRNA(miRNA)的海绵吸附作用,进而调控星形胶质细胞的活化过程。本研究结果不仅为甲基苯丙胺所致神经炎性反应提供潜在的治疗靶点,同时也为其它神经炎性疾病的治疗提供指导意义。方法:应用Western blot检测胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、σ-1受体(σ-1R)、内质网应激和自噬相关蛋白表达水平;应用real-time PCR 检测 circular RNA HIPK2(circHIPK2)、miRNA124(miR-124)和σ-1R mRNA表达水平;应用荧光素酶报告基因验证miR-124对σ-1R mRNA的调控作用;应用RNA pull down和原位杂交共定位实验验证circHIPK2与miR-124存在相互结合;运用慢病毒转染和小鼠脑微注射技术,结合Western blot和免疫荧光染色技术,在离体和整体水平上验证circHIPK2/miR-124/σ-1R轴在星形胶质细胞活化中的作用。结果:1)σ-1R参与调控星形胶质细胞活化;2)miR-124负调控σ-1R表达;3)细胞水平上,miR-124通过靶向调控σ-1R,抑制甲基苯丙胺引起的星形胶质细胞活化;4)整体水平上,Anti-miR-124促进野生型(widetype,WT)小鼠海马脑区星形胶质细胞活化,但在σ-1R敲除(knockout,KO)小鼠上未发现明显差异;5)circHIPK2结合吸附miR-124;6)细胞水平上,敲低circHIPK2抑制星形胶质细胞活化;7)整体水平上,敲低circHIPK2抑制甲基苯丙胺/脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起的小鼠海马脑区星形胶质细胞活化;8)甲基苯丙胺诱导星形胶质细胞自噬和内质网应激的发生;9)敲低circHIPK2抑制星形胶质细胞自噬的发生;10)敲低circHIPK2抑制星形胶质细胞内质网应激的发生;11)内质网应激促进甲基苯丙胺引起的星形胶质细胞活化,而自噬抑制甲基苯丙胺引起的星形胶质细胞活化;12)甲基苯丙胺引起的内质网应激促进星形胶质细胞自噬的发生,自噬抑制甲基苯丙胺引起的内质网应激。结论：甲基苯丙胺/LPS通过circHIPK2/miR-124/σ-1R轴，调控星形胶质细胞活化。自噬和内质网应激在circHIPK2/miR-124/σ-1R轴调控下，共同参与对甲基苯丙胺/LPS引起的星形胶质细胞活化调控。