金属配合物被广泛用于催化、医学、分析化学、腐蚀和光致变色等领域,是生物无机科学领域非常重要的研究热点。顺铂是第一类抗肿瘤金属配合物药物,它是通过DNA相互作用,破坏DNA的结构和功能,导致其在肿瘤细胞增殖过程中失效。近年来,泛素-蛋白酶体通路(UPS)成为抗肿瘤活性研究的重要课题,其中蛋白酶体成为抗肿瘤药物研究的重要靶点,蛋白酶体活性抑制剂成为一类重要的抗肿瘤药物。Daniel等人报道合成的Cu[8-OHQ]2具有较强蛋白酶体抑制活性,且可以诱导肿瘤细胞凋亡。美国韦恩州立大学Dr. Dou课题组和本课题组报道的多种金属配合物可以作为蛋白酶体抑制剂,选择性诱导人体乳腺癌细胞MDA-MB-231、人体前列腺癌细胞PC3、人体乳腺癌细胞MCF7等肿瘤细胞凋亡。金属配合物作为抗肿瘤药物的研究,成为配位化学领域的一个研究热点。本文合成了19种希夫碱金属配合物,5种三元金属配合物,通过自然挥发方法培养得到三种金属配合物晶体。通过单晶衍射分析、红外光谱分析、元素分析、紫外光谱分析、热重分析、核磁氢谱分析和摩尔电导率分析等方法表征了配合物的结构,并对所得金属配合物晶体进行了量子化学理论计算。研究了部分金属配合物的荧光性质以及与DNA的相互作用。对合成的所有金属配合物进行了抗肿瘤活性研究,探讨了金属配合物作为蛋白酶体抑制剂诱导癌细胞凋亡的机理。本文还研究了双硫仑金属镉混合液(DSF+Cd)对人体前列腺癌细胞增殖的抑制作用,并探讨了其作用机理。主要进行了如下几个方面的研究工作：(1)合成了L-鸟氨酸缩2,4-二羟基苯甲醛希夫碱金属配合物,这类金属配合物的组成为：[M(L1)2]·nH2O (M=Cu(Ⅱ), Pb(Ⅱ), Ni(Ⅱ), Zn(Ⅱ), Co(Ⅱ), Cd(Ⅱ) n=0,1,2).通过MTT实验筛选出了L-鸟氨酸缩2,4-二羟基苯甲醛希夫碱金属配合物中[Cd(L1)2]·2H2O可以抑制人体前列腺癌细胞LNCaP、人体前列腺癌细胞C4-2B和人体乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖。通过蛋白质印记实验、CT活性实验和细胞形态学分析等对配合物[Cd(L1)2]·2H2O诱导癌细胞凋亡的机理进行了研究,证明金属配合物[Cd(L1)2]·2H2O可以作为蛋白酶体活性抑制剂诱导人体癌细胞LNCaP、C4-2B和MDA-MB-231的凋亡,金属配合物[Cd(L1)2]·2H2O的抗肿瘤活性具有一定的广谱性。(2)合成了L-乌氨酸缩2-羟基-1-萘甲醛希夫碱金属配合物,该类配合物的组成为：[M(L2)2]·2H2O(M=Cu(Ⅱ),Pb(Ⅱ),Ni(Ⅱ),Zn(Ⅱ),Co(Ⅱ),Cd(Ⅱ)n=2,3).通过MTT实验筛选出了L-鸟氨酸缩2-羟基-1-萘甲醛希夫碱金属配合物[Cd(L2)2]·2H2O、[Cu(L2)2]·2H2O、 [Zn(L2)2]·3H2O和[Ni(L2)2]·3H2O可以抑制人体前列腺癌细胞LNCaP、人体前列腺癌细胞C4-2B和人体乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖。并研究了配合物[Cd(L2)2]·2H2O和[Cu(L2)2]·2H2O诱导癌细胞凋亡的机理,证明金属配合物[Cd(L2)2]·2H2O和[Cu(L2)2]·2H2O可以作为蛋白酶体活性抑制剂诱导人体癌细胞LNCaP、C4-2B和MDA-MB-231的凋亡,配合物[Cd(L2)2]·2H2O和[Cu(L2)2]·2H2O的抗肿瘤活性也具有一定的广谱性。(3)合成了三丙酮胺缩3-氨基吡嗪-2-羧酸希夫碱金属配合物,该类配合物的组成为：[M(L2)2](M=Cu(Ⅱ),Pb(Ⅱ),Ni(Ⅱ),Zn(Ⅱ),Co(Ⅱ),Cd(Ⅱ),Mn(Ⅱ))。该系列希夫碱金属配合物中[Cd(L3)2]可以诱导人体前列腺癌细胞LNCaP凋亡。对配合物[Cd(L3)2]诱导癌细胞凋亡的机理进行了研究,发现金属配合物[Cu(L3)2]可以作为蛋白酶体活性抑制剂诱导人体癌细胞LNCaP凋亡,并且活性也较强。另外通过荧光活性测试发现三丙酮胺缩3-氨基吡嗪-2-羚酸希夫碱配体L3和希夫碱金属配合物[Zn(L3)2]具有一定的固体荧光活性,而其它配合物均没有表现出固体荧光活性,说明Cu(Ⅱ)、Pb(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)、Co(Ⅱ)、Cd(Ⅱ)、Mn(Ⅱ)对希夫碱配体L3的荧光活性具有一定的猝灭作用。(4)合成了邻氨基苯甲酸(o-AB)和邻菲罗啉(phen)三元金属配合物,该类配合物的组成为：[M(phen)(o-AB)2](M=Cu(Ⅱ),Pb(Ⅱ),Ni(Ⅱ),Zn(Ⅱ),Cd(Ⅱ))。其中得到三种配合物晶体[Zn(phen)(o-AB)2]、[Cd(phen)(o-AB)2]和[Pb(phen)(o-AB)2]。配合物晶体的晶体学数据如下：①配合物[Zn(phen)(o-AB)2]为单斜晶系,所属空间点群P2(1)/c。晶胞参数：α= 7.6397(6)A,b=16.8761(18)A,c=17.7713(19)A,α=90°,β=98.9570(10)°,γ=90°,V= 2.2633(4)nm3,Z=4,F(000)=1064,S=1.058,Dc=1.520 g·cm-3,R1=0.0412,wR2=0.0948, μ=1.128 mm-1独,立衍射点数为3968。②配合物[Cd(phen)(o-AB)2]为单斜晶系,所属空问点群P2(1)/c。晶胞参数：α=7.6462(6)A,b=17.1758(17)A,c=17.7436(18)A,α=90°,β =100.1000(10)°,γ=90°,V=2.2941(4)nm3,Z=4,F(000)=1136,S=1.035,Dc=1.635 g·cm-3,R1=0.0360,wR2=0.0851,μ=0.994 mm-1,独立衍射点数为4037。③配合物[Pb(phen)(o-AB)2]为三斜晶系,所属空间点群P-1。晶胞参数：α=7.8127(6)A,b=12.9880(11)A,c= 13.4150(12)A,α=63.4960(10)°,β=84.243(2)°,γ=77.5180(10)°,V=1.18937(17)nm3,Z=2, F(000)=636,S=1.073,Dc=1.842 g·cm-3,R1=0.0388,wR2=0.0987,μ=7.133 mm-1,独立衍射点数为4125。配合物皆为中性化合物。其中含有两个邻氨基苯甲酸配体和一个邻菲罗啉配体,邻氨基苯甲酸分子脱去一个质子,以二齿配体的形式与金属原子配位,形成一个四元环。邻菲罗啉同样以二齿配体的形式与金属原子配位,形成一个五元环。配合物中金属原子总配位数皆为六。对上述三个配合物晶体进行了理论计算,采用密度泛函理论(DFT)B3LYP方法在计算机上使用Gaussian 03程序进行计算,原子坐标数据来自配合物的晶体数据,初始模型采用的是配合物物晶体晶胞中的一个分子。通过计算得到了配合物分子的键长、键角、前线轨道分布、自然电荷分布,确定了晶体结构的稳定存在。结果表明,实验值和理论计算值基本相符,说明了理论计算模型的合理性。测定了Zn(phen)(o-AB)2].[Cd(phen)(o-AB)2]和[Pb(phen)(o-AB)2]的荧光性质,得到了它们的荧光发射光谱,并与邻氨基苯甲酸和邻菲罗啉的发射光谱进行了比较。研究了金属配合物[Cd(phen)(o-AB)2]与CT-DNA的相互作用,通过紫外可见光谱研究、荧光发射光谱研究和粘度测定研究等证明,金属配合物[Cd(phen)(o-AB)2]是以静电结合方式与CT-DNA作用。通过抗肿瘤活性筛选发现,金属配合物[Cd(phen)(o-AB)2]可以抑制人体乳腺癌MDA-MB-231.人体前列腺癌细胞LNCaP和C4-2B的细胞增殖。(5)研究了金属镉和双硫仑金属镉混合液抑制人体前列腺肿瘤细胞LNCaP和C4-2B的增殖作用,由于在前列腺癌细胞LNCaP和C4-2B中,雄性激素受体AR都有表达,是调节细胞功能和维持细胞生长的重要的蛋白质。实验发现双硫仑金属镉混合液(DSF+Cd)可以有效抑制前列腺肿瘤细胞中雄性激素受体AR的表达,从而诱导前列腺癌细胞LNCaP和C4-2B的凋亡,这一发现对前列腺癌的治疗具有一定的意义。