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研究背景有效的抗病毒治疗可以降低艾滋病的发病率和死亡率。延长艾滋病病毒感染者/艾滋病病人（HIV/AIDS）的生存期,可通过抗病毒治疗将病毒抑制到无法检出或低于检测线的水平,同时也可降低HIV的传播。当进行抗病毒治疗时,在抗病毒治疗药物的选择压力下,可通过基因突变产生耐药毒株,从而使得耐药毒株被筛选出来,并可向外传播扩散。因此,降低HIV的传播后,进而会使得HIV耐药株的出现和流行降低。目前,我国HIV-1毒株主要以流行重组毒株（CRF01AE、CRF07BC、CRF08BC）和B亚型为主,并伴随多种形式的独特重组型流行。由于我国HIV-1基因型复杂多样,以及HIV耐药突变（drug-resistance mutations,DRMs）不断出现,因此可能导致我国 HIV/AIDS 抗病毒治疗失败率较高。我国已实施HIV/AIDS一发现即治疗的策略,并将抗病毒治疗作为主要预防措施之一。在当前累计治疗人数和早期抗病毒治疗逐年增加的时期,更需加强HIV抗病毒治疗前耐药及对治疗效果的监测与影响因素研究。研究目的1.了解我国 HIV/AIDS 中抗病毒治疗前耐药（pre-treatment HIV drug resistance,PDR）流行状况及耐药特征,分析HIV抗病毒治疗前耐药的影响因素。2.分析抗病毒治疗前人群中HIV耐药株在进行抗病毒治疗1年后的变化情况。研究方法2018年1月-6月在抗病毒治疗前人群中开展全国范围内的耐药监测,采用横断面调查方法,按HIV感染数分层确定样本量,选择近1～2年报告HIV 阳性人数处于本省中间位置的地市对一个治疗点或邻近的几个治疗点进行整群抽样。2019年对2018年抗病毒治疗前耐药者（病例）进行治疗后随访,同时按1:1选择治疗前未发生HIV耐药者（对照）。通过现场数据的采集和基因型耐药等实验室检测指标进行统计分析,探究治疗前后耐药株的变化及相关影响因素（抗病毒治疗前人群中,在同一分子传播网络中携带相同耐药位点的≥2个节点定义为形成耐药传播簇。抗病毒治疗后血浆核酸扩增阳性、获得序列且出现耐药相关突变位点定义为抗病毒治疗后耐药。耐药判定标准为:监测药物中有一种及一种以上的耐药评分≥15或耐药等级≥3的即判定为耐药。治疗前、后耐药判定方法一致）。研究结果第一部分抗病毒治疗前HIV耐药研究本研究共纳入5151例研究对象,男性占83.1%,异性性传播占52.4%,治疗前CD4计数<350 cells/mm3占59.8%。98.6%的调查对象从未服用过任何抗病毒治疗药物,当年确诊即治疗的占82.1%。我国HIV流行毒株以流行重组毒株（circulating recombinant forms,CRFs）为主,占样本总数的 95.2%（4902/5151）。从亚型来看,CRF07BC（40.8%,2102/5151）和 CRF01AE（36.2%,1869/5151）是我国的主要流行毒株,CRF5501B（3.7%,190/5151）出现在除四川和新疆外的28个调查地区,B/B’占4.1%（209/5151）。针对HIVdb库内20种NNRTIs/NRTIs/PIs类药物（以下均为分析这3类药物）、中国现有批准上市的13种药物、WHO推荐的12种发展中国家常用一线药物和我国免费抗病毒治疗目录中的7种药物,分析出我国PDR流行程度分别为9.0%（465/5151）,6.3%（322/5151）,4.5%（231/5151）和 4.4%（227/5151）。多因素 Logistic 回归分析结果显示:18-29岁、CRF5501B亚型、注射吸毒及有抗病毒药物暴露史的人群发生 HIV 耐药的风险高（P<0.05）。在 CRF07BC、CRF01AE、CRF08BC、B/B’、CRF5501B 及其他亚型之间,E138,V179,M41,M46 和 Q58 突变位点的出现频率有显著性差异（P<0.01）,且各亚型间抗病毒治疗药物中的EFV,NVP,ETR,RPV,TPV/r和NFV发生耐药的情况有显著性差异（P<0.001）。通过分子传播网络分析,在0.5%基因距离阈值下,Q58E、E138G+V179E、E138A分别在CRF07BC、CRF550IB和CRF08BC亚型中出现耐药传播簇,M46I/L和K103R+V179D在CRF01AE亚型中出现耐药传播簇。第二部分抗病毒治疗前HIV耐药在治疗后的变化研究治疗前耐药组最终调查人数为352人,治疗前未耐药组最终调查人数603人,随访率分别为76.7%（352/459）和91.0%（603/663）。治疗前耐药组治疗后耐药46人（13.1%,46/352）,治疗前未耐药组治疗后耐药18人（3.0%,18/603）。对于抗病毒治疗药物中的DOR、EFV、ETR、NVP、RPV、ABC、FTC、3TC、TDF、D4T、DDI、NFV和TPV/r,治疗前耐药组的治疗后耐药率高于治疗前未耐药组（P<0.05）。从 K103、V106、E138、V179、P225、K65、M184、M46、Q58耐药突变位点的出现频率来看,治疗前耐药组高于治疗前未耐药组（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示:抗病毒治疗前耐药（AOR=4.40,95%CI:2.44-7.91）是治疗后耐药的危险因素。抗病毒治疗前2.8%（10/352）NNRTIs耐药、0.6%（2/352）NRTIs耐药和0.9%（3/352）PIs耐药,经过抗病毒治疗后,可由单一耐药发展为交叉耐药。结论第一部分抗病毒治疗前HIV耐药研究1.本次调查发现我国有13种HIV流行重组毒株,其中CRF07BC、CRF01AE、CRF08BC总占比超过85%,CRF5501B已流行在除新疆及四川外的28个调查地区。2.NNRTIs/NRTIs/PIs的PDR流行接近10%,但我国正在使用的免费抗病毒药物的耐药流行尚处于低水平（<5%）。3.分析抗病毒治疗前耐药,发现CRF08BC亚型中NNRTIs的耐药率为16.5%,CRF5501B亚型中NNRTIs的耐药率为15.8%。通过分子传播网络分析发现,Q58E、E138G+V179E、E138A 分别在 CRF07BC、CRF5501B 和 CRF08BC出现耐药传播簇,M46L/I和K103R+V179D在CRF01AE出现耐药传播簇。4.应用不同的药物库得到的多因素Logistic回归分析结果显示:18-29岁、CRF550IB亚型、注射吸毒及有抗病毒药物暴露史的人群发生HIV耐药的风险高（P<0.05）。第二部分抗病毒治疗前HIV耐药在治疗后的变化研究1.NNRTIs 中 K103、V106、E138、V179 和 P225 突变位点,NRTIs 中 K65 和M184突变位点,PIs中M46和Q58突变位点,治疗前耐药组的出现频率均高于治疗前未耐药组（P<0.05）。2.8.0%抗病毒治疗前耐药患者治疗后耐药突变位点增加,4.3%抗病毒治疗前耐药患者由单一耐药变为交叉耐药,耐药程度加重,耐药谱更广。3.治疗前耐药组与治疗前未耐药组在治疗12个月（9-15个月）后,治疗前耐药组耐药率比治疗前未耐药组高4.4倍（P<0.001,95%CI:2.44-7.91）。