PML-RARα通过与PU.1的相互作用解除PU.1对c-Myb的抑制作用

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在APL病人中异常融合蛋白PML-RARα的出现扰乱了正常的分化过程,并且PML-RARα可以通过和一些重要的造血转录因子(如PU.1)相互作用,改变其下游靶基因的转录调控。而本文主要探讨PML-RARα通过和 PU.1蛋白-蛋白的相互作用,达到解除PU.1对c-Myb抑制作用的机制,进一步揭示急性早幼粒细胞性白血病(APL)的致病机理。通过对表达谱数据统计分析,观察c-Myb在各种急性髓系白血病(AML)以及处于不同分化阶段骨髓样本中的表达情况,着重对比M3型白血病与正常早幼粒细胞中c-Myb表达量的差异,并分析这种现象背后的原因;然后通过流式细胞的技术,研究 c-Myb在细胞分化中发挥的作用以及 c-Myb的表达水平与细胞分化程度之间的相关关系;利用ChIP-qPCR技术探讨PML-RARα和PU.1对c-Myb转录调控的作用方式以及 c-Myb对其下游靶基因的转录调控的作用方式;利用 western blot,双荧光素酶报告基因,病毒感染过表达质粒等技术手段,研究 PU.1对c-Myb转录调控的抑制作用和PML-RARα解除了PU.1对c-Myb抑制作用的机制。本文主要阐述了正常情况下,PU.1通过与c-Myb第一内含子区域结合位点的结合,进一步抑制了c-Myb的转录表达,而在 APL病人中异常融合蛋白PML-RARα的出现并且结合在同一位置上,打破了这种对c-Myb转录调控的抑制作用,使得APL病人c-Myb的表达异常升高,从而导致了早幼粒细胞分化被阻滞。  根据本实验室前期的ChIP-seq数据结果和相关生物信息学分析,发现在c-Myb的第一内含子区域内存在PML-RARα和PU.1的结合,通过western实验又发现c-Myb的表达随着PML-RARα的下降而下降,而这个过程中PU.1的表达却是逐渐升高的。所以本课题将要对PML-RARα和PU.1在c-Myb的表达中所起到的作用和具体的调控机制做深入的研究。  本课题基于在APL上的研究优势和大量表达谱芯片,RNA-seq,ChIP-seq等生物信息数据作为支持,展开对c-Myb的表达调控以及它在APL发病中起到的作用的研究,进一步阐明APL的发病机制,为APL的治疗提供新的靶点。
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