病毒感染细胞时，一方面，它会激活宿主一系列先天性免疫反应，如NF-κB、AP-1和IRF3等，诱导表达干扰素等抗病毒因子产生，对抗病毒侵染;另一方面，病毒又可以“劫持”细胞因子NF-κB、AP-1，为己所用，细胞和病毒命运取决于它们抗衡的结果。TAK1-JNK级联激酶反应在细胞分化、细胞凋亡、应激反应等许多生物学过程中起重要作用，另外，它们在调控宿主与病毒间关系时也发挥重要作用。本文的工作主要集中在研究病毒及微生物侵染宿主时，JNK信号通路的功能，一方面研究JNK信号通路激活先天性免疫的新机制，另一方面研究病毒“劫持”JNK通路为己所用的新机制。　　第一部分的研究工作中，我们发现，TAK1-JNK级联激酶参与调控IRF3信号通路，这揭示了MAPK调控先天性免疫反应的一种新机制。IRF3的转录激活对于宿主抵御微生物入侵具有重要作用，已有的研究表明TBK1和IKKε可以磷酸化IRF3 C末端，这在IRF3的转录激活中起重要作用，我们的结果则发现TAK1-JNK可以磷酸化IRF3 N末端173位的丝氨酸残基，JNK特异性的抑制剂SP600125可以抑制JNK介导的N末端磷酸化，而对TBK1介导的C末端磷酸化没什么影响。进一步研究N末端磷酸化的功能发现，LPS和polyI∶C诱导的IRF3调控的下游基因表达被SP600125特异性地阻断;用siRNA下调内源TAK1基因表达，同样也可以抑制LPS介导的IRF3调控的下游基因表达及报告基因的激活;并且IRF3的组成型激活形式IRF3(5D)介导的报告基因的激活可以被SP600125抑制，过表达JNK1可以发挥协同激活的效应，而JNK1对S173A-IRF3(5D)突变体的活性则没有协同激活效应。更重要的是，polyI∶C不能诱导S173A-IRF3突变体产生Ⅱ型磷酸化形式，并且，SP600125完全阻断了polyI∶C诱导的IRF3的N末端磷酸化及二聚化。由此，我们的结果显示，IRF3的激活不仅需要TBK1/IKKε磷酸化其C末端，而且也需要TAK1-JNK级联激酶磷酸化其N末端，这些结果揭示了MAPK调控先天性免疫反应的一种新机制。　　第二部分的工作发现，单纯疱疹病毒极早期蛋白ICPO通过TAK1-JNK级联激酶激活AP-1转录因子，揭示了病毒蛋白“劫持”细胞信号通路为己所用的一种新机制。研究发现ICPO能特异并强烈地激活AP-1调控的基因表达，这种激活可以被c-Jun(S73A)、c-Jun(S63/73A)抑制，但并不受p38(AF)、ERK1(K71R)和ERK2(K52R)的影响。进一步用ERK、JNK和p38MAPK通路的特异性抑制剂PD98059、SP600125和SB202190研究，发现只有SP600125明显地抑制ICPO对AP-1调控基因的激活，表明很可能是JNK而非p38、ERK通路参与了ICPO引起的AP-1活化。体外激酶测活试验发现ICPO可以激活JNK，而TAK1(K63W)可以很强地抑制ICPO对JNK的激活。进一步研究证明ICPO通过特异性地和TAK1发生相互作用激活其激酶活性。这些结果显示了一种ICPO调控基因表达的新的分子机制，它通过TAK1-JNK-c-Jun级联反应激活AP-1转录活性，进一步调控一系列病毒和宿主基因的表达。