【摘 要】
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原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma,PHC）是全球第七大恶性肿瘤和第三大恶性肿瘤致死病因,而在我国,原发性肝癌是第四位常见恶性肿瘤和第二位恶性肿瘤致死病因。肝细胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma,HCC）作为原发性肝癌的主要病理类型,其目前的治疗手段以手术治疗为主,联合靶向、免疫、介入、中医等综合治疗,但肝癌患者的总体预后仍不容乐观,探究阐明HCC的
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原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma,PHC）是全球第七大恶性肿瘤和第三大恶性肿瘤致死病因,而在我国,原发性肝癌是第四位常见恶性肿瘤和第二位恶性肿瘤致死病因。肝细胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma,HCC）作为原发性肝癌的主要病理类型,其目前的治疗手段以手术治疗为主,联合靶向、免疫、介入、中医等综合治疗,但肝癌患者的总体预后仍不容乐观,探究阐明HCC的发病机制意义重大。2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol,2-AG）作为内源性大麻素系统（The endocannabinoidsystem,ECS）的重要组成部分,不仅能够调节中枢神经系统的发育和传导,还在多种恶性肿瘤中发挥调控作用。二酰基甘油脂肪酶α（Diacylglycerol lipase alpha,DAGLA）是2-AG的重要合成酶,已被证实能够促进口腔鳞状细胞癌的增殖和转移。然而,2-AG及DAGLA在HCC中发挥的作用及其调控机制尚不明确。在本论文中,我们证实2-AG在HCC中高表达,DAGLA通过合成2-AG促进HCC的恶性增殖和上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）,从而加快HCC进展转移。从机制上看,DAGLA能够抑制LATS1磷酸化,进而抑制YAP磷酸化并促进其入核,同时能够激活PI3K/AKT信号通路进一步强化YAP核转位。YAP入核后能够与TEAD2组成转录因子复合体,靶向PHLDA2启动子并上调其表达,进而调控p57水平和EMT表型,促进HCC恶性进展。临床数据表明,HCC组织中的DAGLA表达、YAP核转位及PHLDA2表达三者呈正相关,且DAGLA的表达水平是HCC患者总生存和无复发生存的独立危险因素。总之,DAGLA通过调控Hippo通路和PI3K/AKT通路进而激活YAP-TEAD2-PHLDA2轴,促进HCC进展,有望成为HCC治疗的潜在靶点。本研究首次证实了 DAGLA和2-AG对HCC生物学行为的影响,并系统阐述了其作用机制;同时,首次提出PHLDA2作为转录因子YAP的靶基因,促进HCC的增殖和侵袭转移。
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