【摘 要】
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背景主要组织相容性复合体I（MHC-I）提呈的内源性抗原肽是通过复杂的蛋白水解途径产生的,通常始于蛋白酶体对细胞内蛋白的降解,止于氨肽酶编辑去除多余的氨基末端。内质网氨肽酶1（ERAP1）是内源性抗原加工提呈中的一个重要分子,被认为是内质网中参与抗原肽修剪的关键酶。它可以通过修剪抗原肽氨基端残基将抗原肽修剪到合适长度,使其能够与MHC-I分子结合,形成抗原肽-MHC-I类分子复合物（p MHC）,
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背景主要组织相容性复合体I（MHC-I）提呈的内源性抗原肽是通过复杂的蛋白水解途径产生的,通常始于蛋白酶体对细胞内蛋白的降解,止于氨肽酶编辑去除多余的氨基末端。内质网氨肽酶1（ERAP1）是内源性抗原加工提呈中的一个重要分子,被认为是内质网中参与抗原肽修剪的关键酶。它可以通过修剪抗原肽氨基端残基将抗原肽修剪到合适长度,使其能够与MHC-I分子结合,形成抗原肽-MHC-I类分子复合物（p MHC）,随后递呈到细胞表面被T细胞识别,产生特定的免疫应答反应。以往的研究已经表明ERAP1的抗原肽编辑作用与人类免疫缺陷病毒（HIV）,淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）,人乳头瘤病毒（HPV）等病毒的感染及机体对病毒的免疫反应有关,但是,尚未报道ERAP1在HBV感染中的作用机制。方法本研究首先分析了128例慢性乙型肝炎（CHB）患者和46例健康对照者（HC）的血清ERAP1表达水平,分析ERAP1与HBV感染的相关性。本研究以可以稳定表达HBV DNA的Hep G2.2.15细胞为主要研究对象,用Western blot检测Hep G2,Hep G2.2.15细胞ERAP1蛋白表达水平,并通过瞬时转染pc DNA 3.1质粒验证ERAP1与HBV感染的关系。然后以Hep G2.2.15细胞为体外干预对象,用合适浓度的ERAP1抑制剂ERAP1-IN-1处理细胞,与CD8+T进行共培养,通过CCK-8检测T细胞增殖。LC-MS/MS分析Hep G2.2.15细胞肽库。最后,通过Net MHCpan-4.1软件对所得肽段进行MHC-I亲和力预测。结果（1）CHB患者血清ERAP1表达水平（8.78±1.82）显著高于HC（3.5247±1.6149）,Hep G2.2.15细胞中ERAP1蛋白表达水平明显高于Hep G2细胞,P＜0.0001,并且CHB患者血清中ERAP1表达水平与HBV DNA水平有显著相关性（r=0.731,P＜0.001）。（2）ERAP1-IN-1处理Hep G2.2.15细胞后,与CD8+T进行共培养,抑制剂组CD8+T增殖率显著低于对照组,P＜0.001。（3）LC-MS/MS检测到ERAP1-IN-1干预细胞后,抑制剂组8～9肽段减少,10～16肽增加。有两种HBV编码的蛋白质,分别为HBs Ag,HBc Ag。抑制剂组中检测不到HBc Ag的9肽,而对照组中可以检测到,证明该段9肽的产生与ERAP1有关。（4）经Net MHCpan-4.1软件预测,该段9肽与HLA-C*04:01分子有较强的结合力。结论Hep G2.2.15细胞中,ERAP1修剪HBc Ag产生9肽（30～38,LLDTASALY）,其可能与HLA-C*04:01结合,促进CD8+T激活,为临床HBV感染者抗病毒治疗提供了新思路。
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