小分子化合物在血管新生相关疾病中的功能与机理研究

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肿瘤和糖尿病是威胁人类生存健康的两大疾病,在这两种疾病的发生和发展过程中,血管新生发挥着重要的作用。血管新生是指在原有血管之上生成新的血管,它发生在正常的生理和病理过程中,同人类的健康和疾病的发生密切相关。正常的血管新生受到血管新生促进因子和血管新生抑制因子的平衡调控,如果平衡被打破,就会发生血管新生过度或血管新生不足等异常现象。血管新生过度发生参与的疾病包括肿瘤的发生、发展和转移等;血管新生不足则造成伤口愈合缓慢、侧血管形成受损、中风和心脑血管等疾病。近年来,血管新生成为治疗包括癌症和糖尿病在内的多种疾病的靶点或潜在靶点。因此,鉴定新的影响血管新生的药物可以为治疗包括肿瘤和糖尿病等在内的血管性疾病奠定基础。天然存在的和新合成的小分子化合物就是这些药物的主要来源。为此,首先,我们通过查阅文献,寻觅了一批具有潜在抗血管新生功能的天然小分子化合物。然后,利用体外、半离体和体内血管新生模型检测这些化合物的抗血管新生功能。实验结果显示去氢骆驼蓬碱(Harmine)是一种潜在的血管新生抑制剂。体外实验显示,去氢骆驼蓬碱抑制人脐静脉血管内皮细胞体外的增殖、迁移、管腔结构的形成以及诱导内皮细胞发生凋亡。大鼠动脉环实验和小鼠角膜微囊袋实验也证明去氢骆驼蓬碱能够抑制新生血管的形成。此外,肿瘤异位移植实验表明去氢骆驼蓬碱能够抑制肺癌的生长,这种抑制作用是通过抑制肿瘤血管新生和肿瘤细胞的增殖实现的。在作用机制方面,我们发现去氢骆驼蓬碱抑制人脐静脉血管内皮细胞内p53和MDM2之间的相互作用,并提高蛋白p53的磷酸化水平。进一步实验结果显示去氢骆驼蓬碱能够激活p53的蛋白活性,并促进p53在核内的聚集和其转录活性以及上调p53下游靶基因内源性血管新生抑制因子TSP1和Bai1的表达。其次,为了研究通过促进血管新生治疗糖尿病血管病变,我们利用实验室小分子化合物合成平台合成了一系列潜在性的促进血管新生的小分子化合物。在体外各种特定条件下的血管新生实验中,我们发现小分子化合物361B具有促进人脐静脉内皮细胞出芽、形成管腔结构和发生迁移的作用以及抑制内皮细胞凋亡的功能。在SD大鼠动脉环实验和小鼠角膜微囊袋实验中,361B促进新生微血管的形成。在糖尿病小鼠缺血性后肢实验中,我们亦发现361B促进缺血后肢的血流灌注和改善缺血性后肢的坏死程度。进一步的实验表明361B促进缺血性后肢中血管的生成。Microarray实验结果显示,内皮细胞在经过小分子化合物361B处理后,多个与血管新生发生相关基因的表达发生了改变。为了进一步确认小分子化合物361B的靶向结合蛋白,我们对化合物361B进行了生物素链接。pull down实验和蛋白质谱实验显示生物素化361B可以结合内皮细胞中的特定蛋白vimentin。总而言之,在抗肿瘤血管新生方面,我们发现去氢骆驼蓬碱能过通过激活内皮细胞中p53信号通路抑制血管新生的发生,从而抑制肿瘤的生长;在糖尿病血管新生方面,我们发现小分子化合物361B通过结合血管新生相关蛋白vimentin调控血管新生的发生,进而通过血管新生改善糖尿病小鼠缺血性后肢的恢复。本研究为抗肿瘤药物的研发和治疗糖尿病血管病变药物的研究提供了一定的理论基础。
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