【摘 要】
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肿瘤严重威胁着人类的生命健康,并已成为人类面临的主要杀手之一。由于肿瘤的高复发和转移特性,化疗、放疗和手术治疗等传统手段皆存在一定的不足。近年来,基于纳米技术的新型肿瘤治疗手段不断涌现。例如,研究者通过纳米载体材料负载Fe、Cu等过渡态金属离子,催化肿瘤部位高表达的过氧化氢（H2O2）,产生剧毒的羟基自由基（·OH）,以破坏细胞内蛋白质、脂质或干扰DNA代谢,从而杀死肿瘤细胞,实施化学动力学治疗;
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肿瘤严重威胁着人类的生命健康,并已成为人类面临的主要杀手之一。由于肿瘤的高复发和转移特性,化疗、放疗和手术治疗等传统手段皆存在一定的不足。近年来,基于纳米技术的新型肿瘤治疗手段不断涌现。例如,研究者通过纳米载体材料负载Fe、Cu等过渡态金属离子,催化肿瘤部位高表达的过氧化氢（H2O2）,产生剧毒的羟基自由基（·OH）,以破坏细胞内蛋白质、脂质或干扰DNA代谢,从而杀死肿瘤细胞,实施化学动力学治疗;通过纳米载体材料负载抑制剂干扰肿瘤生长与转移的相关通路（如内质网应激通路）则成为化疗和免疫治疗的新型治疗策略。然而,单一治疗方法,无论是传统还是新型的治疗手段（如免疫治疗、化学动力学治疗、基因治疗等）均无法达到比较理想的治疗效果。综合两种或多种治疗的联合治疗,可以扬长避短,从不同机制杀死癌细胞,从而提高治疗效果,但构建易于整合多种治疗剂于一体的纳米平台依然存在巨大的挑战。聚酰胺胺树状大分子（PAMAM）由于具有丰富的末端氨基、易于修饰、内部空腔等特性,被广泛地用作一种或多种药物、基因以及成像造影剂的载体。通过对其表面氨基修饰可赋予治疗剂或造影剂对病灶部位的靶向性以及在肿瘤微环境响应性释放性能。基于此,本论文首先将通过修饰在第五代PAMAM表面的p H敏感的硼酸酯键负载内质网应激IRE1α-XBP1信号通路抑制剂丰加霉素（Toy）,然后在该共轭物表面包覆金属-多酚网络（单宁酸-铁络合物（TA-Fe））,将制备得到的纳米药物用于4T1（小鼠乳腺癌细胞）肿瘤模型的MR成像介导的化疗和化学动力学治疗的联合治疗。在第二章中,首先我们在第五代氨基封端的聚酰胺胺树状大分子（G5）表面修饰4-羧基苯硼酸（PBA）,并乙酰化树状大分子表面未反应的氨基（G5.NHAc-PBA）;随后利用Toy的二羟基结构与硼酸基团之间形成具有p H和H2O2敏感性的硼酸酯键将丰加霉素连接在树状大分子表面;最后将制备的G5.NHAc-Toy、单宁酸（TA）溶液和Fe Cl3溶液共混,通过物理吸附将TA-Fe络合物（TF）包覆在G5.NHAc-Toy表面制备纳米复合物G5.NHAc-Toy@TF。我们采用多种表征手段对纳米复合物的物理化学性质进行了系统的表征。结果表明,G5.NHAc-Toy@TF具有相对均匀的尺寸分布（平均尺寸约50.2 nm）、良好的胶体稳定性、化学动力学治疗特性、响应性释放丰加霉素和Fe的能力与血液相容性以及卓越的T1 MR成像弛豫性能。在第三章中,我们分别以小鼠乳腺癌细胞（4T1）和其移植裸鼠为模型分别进行了体外和体内实验。体外实验结果显示,共孵育后,G5.NHAc-Toy@TF能够显著地抑制肿瘤细胞的生长;纳米药物处理细胞后,胞内活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH）和脂质过氧化物（LPO）等水平变化表明其具有良好的化学动力学治疗效果,且IRE1α-XBP1信号通路相关基因CHOP、XBP1、IRE1α的变化证明其具有良好的抑制内质网应激IRE1α-XBP1信号通路效果。体内实验结果也表明,G5.NHAc-Toy@TF具有良好的抗肿瘤效果以及MR成像效果,且展现出较好的生物相容性。简言之,我们制备了纳米平台G5.NHAc-Toy@TF,并成功实施了对肿瘤模型的MR成像指导的化疗与化学动力学治疗的联合治疗。本研究结果为开发新型的诊疗一体化纳米平台提供了思路。
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