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研究背景:
子宫平滑肌瘤是女性生殖系统中最常见的良性肿瘤。临床统计大约20-35％的育龄期妇女患有子宫肌瘤,其中20～50％出现临床症状。子宫肌瘤可造成出血、压迫、不孕等症状。症状性子宫肌瘤传统的治疗方法主要是手术治疗,近年来各种非手术治疗方法受到人们的关注。高强度聚焦超声是首个真正意义上的无创治疗方法,通过聚焦高强度超声能量在体内治疗靶区形成65～85℃高温,造成子宫肌瘤细胞凝固性坏死,达到治疗目的。2004年美国FDA首次批准磁共振成像引导的高强度聚焦超声术(Magnetic Resonance—guided Focused Ultrasound Surgery,MRgFUS)系统ExAblate(R)用于症状性子宫肌瘤的治疗,该治疗方法目前引入中国。
子宫肌瘤是多因性疾病,高危因素包括年龄,种族,初潮过早等,雌孕激素可以促进子宫肌瘤的生长。但是目前子宫肌瘤的发病原因仍未被明确揭示。黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropine,hCG)均与LH/hCG受体结合发挥效应。研究表明LH/hCG受体除了在性腺中存在,也广泛在人类非性腺中表达。美国黑人妇女健康队列研究(Black Women HealthStudy,BWHS)发现LH水平升高的多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者子宫肌瘤的发病率高于非PCOS患者65％。Baird研究发现LH对子宫肌瘤的发生可能存在加速作用。LH/hCG受体可能在子宫肌瘤发病中存在作用。
目的:
(一)采用前瞻性临床研究方法,运用MRgFUS装置ExAblate(R)2100(InSightec,Haifa,Israel)治疗育龄期症状性子宫肌瘤患者并进行随访,观察该方法治疗国人症状性子宫肌瘤的安全性和有效性。
(二)比较研究子宫肌瘤病例组和对照组子宫肌瘤、子宫肌层的LH/hCG受体表达,初步探讨LH/hCG受体在子宫肌瘤发病中是否存在作用。
方法:
(一)1.北京协和医院妇产科门诊招募自愿参加MRgFUS治疗的育龄期已完成生育的症状性子宫肌瘤患者,通过临床和影像学两步骤的入选和排除标准进行筛查,选择合格患者入组治疗。
2.观察治疗中患者主观感受和客观指标情况,记录不良反应和相关体积变化数据。
3.于治疗后1周,1、3、6个月及1年对患者进行随访,记录患者主观感受和客观指标变化情况,每次填写子宫肌瘤症状与生活质量问卷(Uterine FibroidSymptoms Quality of Life,UFS—QOL),对比子宫肌瘤症状和生活质量变化情况。
(二)1.病例组取自因子宫肌瘤行全子宫切除术,分为大肌瘤(>4cm),小肌瘤(<1cm)和子宫肌层三份,对照组取自因其他良性疾病切除子宫者的子宫肌层,除外子宫内膜异位症、子宫腺肌症和子宫内膜病变。
2.对3例病例组和3例对照组标本行免疫组织化学染色,对LH/hCG受体进行定性和定位。
3.采用Western blot对所有标本进行LH/hCG受体检测,对最终成像的灰度值标化后进行统计学检验。
结果:
(一)1.64例要求MRgFUS治疗的患者,通过临床筛查标准者60例(93.75％),通过MRI筛查标准者21例(35％),总入组比例为32.8％,最终接受治疗者20例。
2.所有患者治疗中无严重不良反应,入组患者中7例有腹壁瘢痕,均得到理想治疗。除1例患者治疗后非灌注体积百分率(non-perfused volume ratio,NPV％)<10％,余19例患者治疗后NPV％均>30％,平均NPV％为61.4％±24.5％(6％～93％)。
3.半年随访结果平均子宫体积减少26.5％±11.4％,平均子宫肌瘤体积减少34.9％±22.2％。患者尿频症状于治疗后一个月显著改善,月经相关症状于治疗后三个月出现显著改善,78％患者的轻.中度贫血于三个月时得到有效纠正。子宫肌瘤症状问卷评分显著降低。
(二)1.免疫组化显示LH/hCG受体在病例组的子宫肌瘤、子宫肌层和螺旋小动脉表达阳性,在对照组的子宫肌层和病例组的厚壁静脉表达阴性,在病例和对照组的子宫内膜有弱阳性表达。
2.同一患者子宫肌层LH/hCG受体表达略高于子宫肌瘤内LH/hCG受体表达,但无统计学意义；病例组各组内与对照组间LH/hCG受体表达无差异。
3.分泌期子宫肌层LH/hCG受体表达明显高于增殖期子宫肌层；增殖期子宫肌瘤和子宫肌层之间LH/hCG受体表达无差异；分泌期子宫肌层LH/hCG受体表达明显高于子宫肌瘤。
结论:
(一)1.MRgFUS是一种有效的无创治疗症状性子宫肌瘤的方法,选择患者时应严格掌握临床和影像学指征,本研究中入组率约占患者总人数的1/3,在临床工作中应使患者充分知晓。
2.MRgFUS治疗子宫肌瘤在严格遵循操作标准的情况下安全性能高,不良反应较少,腹壁瘢痕可不作为绝对禁忌证考虑。
3.短期随访结果,MRgFUS治疗症状性子宫肌瘤患者三个月时症状基本缓解,效果与治疗时NPV％正相关。
4.建议临床应用MRgFUS治疗子宫肌瘤时将症状严重程度评分(symptomsseverity score,SSS)≥30分作为适合治疗的参考标准之一。
5.该治疗方法的远期疗效尚待随访研究。
(二)1.子宫肌层LH/hCG受体呈现周期性表达,分泌期表达显著高于增殖期。
2.病例组与对照组子宫肌瘤及子宫肌层LH/hCG受体表达无差异,子宫肌瘤内LH/hCG受体表达受激素水平波动较小。
3.初步发现GnRHa治疗后子宫肌层LH/hCG受体表达明显降低。
4.本研究结果尚不能支持LH/hCG受体与子宫肌瘤发病的关联。