子囊霉素（FK520）是由吸水链霉菌子囊亚种产生的23元大环内脂类抗生素,具有抗真菌、抗痉挛及免疫抑制等多种功能。为提高子囊霉素的发酵水平,本文利用代谢网络模型对吸水链霉菌子囊亚种的代谢网络进行了模拟预测,并对影响子囊霉素产量提升的限速途径进行了优化和调节。（1）链霉菌代谢保守性分析及其通用代谢网络模型的构建通过对31株链霉菌与天蓝链霉菌中的1208个与代谢相关的酶蛋白进行同源性分析发现,这31株链霉菌均至少与72%的所分析蛋白具有同源性,同源性低的酶蛋白主要与次级代谢产物合成相关。进一步的同工酶分析显示,代谢反应的保守性要高于代谢相关酶的保守性。因此,以天蓝链霉菌的代谢网络模型为基础,参考模型中的初级代谢反应,构建了链霉菌通用代谢网络模型。该模型包含了大部分在链霉菌中普遍存在的反应,另外通过对模型中部分反应的方向性、辅因子利用等进行校正,同时添加缺失的甲基萘醌合成途径反应,模型的精度进一步提高。（2）吸水链霉菌子囊亚种代谢网络模型的构建及模拟预测以构建的链霉菌通用代谢网络模型为基础,加入子囊霉素合成相关的反应,构建了吸水链霉菌子囊亚种的代谢网络模型。利用13C-MFA代谢流分析数据对中心碳代谢中反应通量进行合理约束,并对模型进行调试后,构建的代谢网络模型能够较好的模拟预测胞内的代谢通量。通过耦合FBA和MOMA算法模拟预测了提高子囊霉素产量的代谢靶点,其中22个靶点与初级代谢反应相关,7个靶点位于子囊霉素合成基因簇上。鉴于链霉菌遗传操作的复杂性,本研究对最优的预测靶点在吸水链霉菌子囊亚种中进行相应的基因工程改造,对多个位于子囊霉素合成基因簇上的靶点利用次级代谢产物合成激发剂对其进行了激活。（3）模型指导下强化乙基丙二酰辅酶A途径提高子囊霉素的产量通过对代谢网络模型预测的关键代谢靶点进行分析发现,有多个最优的靶点与乙基丙二酰辅酶A合成相关,结合所预测靶点的fPH值,乙基丙二酰辅酶A途径的基因hcd和ccr被选为过表达靶点。这两个基因的单过表达和共过表达工程菌中子囊霉素的产量都有所增加,hcd和ccr的共表达菌株HA-Hcd-Ccr在168 h子囊霉素的产量达到438.95 mg/L,相对于出发菌株FS35（305.56 mg/L）增加了43%。这意味着增强乙基丙二酰辅酶A途径的通量能有效提高子囊霉素的产量。（4）子囊霉素次级生物合成途径的激活对于预测的7个位于子囊霉素次级生物合成途径上的靶点,通过外加次级代谢产物合成激发剂提高子囊霉素次级生物合成途径的通量。考查了6种次级代谢产物激发剂对子囊霉素产量的影响,发现DMSO对子囊霉素的产量提升程度最大。尤其在简单的合成培养基中培养时,在发酵96 h时添加0.6%（v/v）的DMSO,FS35菌株子囊霉素发酵产量达到182.15 mg/L,较没有添加时（78.62 mg/L）提高了131.6%。在复合培养基中培养时,在发酵至96 h时添加0.6%（v/v）的DMSO,FS-Ccr-Hcd菌株的子囊霉素产量进一步提高到557.26 mg/L,较没有添加DMSO时提高了26.9%。转录组分析显示,外加DMSO明显提高了子囊霉素合成基因簇中几乎所有基因的转录水平,显著激活了子囊霉素次级生物合成途径。本研究中通过构建链霉菌通用代谢网络模型以及结合子囊霉素生物合成基因簇的信息,解析了吸水链霉菌子囊亚种中子囊霉素合成的潜在的代谢工程靶点。根据预测结果,通过强化乙基丙二酰辅酶A途径提高了子囊霉素的产量,并且通过添加DMSO显著地增强了子囊霉素基因簇的转录水平。本研究为解析其他链霉菌尤其为没有测序的链霉菌的次级代谢产物的合成网络提供了借鉴,同时为合理改造代谢及调控基因构建高产子囊霉素菌株提供了基础。