研究背景脑转移瘤(颅内转移瘤)系指原发于身体其他部位的肿瘤细胞转入颅内形成的肿瘤,是成人最常见的颅内肿瘤,它与颅内原发性脑肿瘤的比例约为10：1。一项大宗病例统计结果显示,结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌以及黑色素瘤患者中,约8.5-9.6%发生脑转移。就具体病种而言,肺癌脑转移发生的机率最高,约为16.3-19.9%；从诊断原发灶到发现脑转移灶的平均时间,肺癌最短,为6-9个月。脑转移瘤为4期肺癌,所有的治疗均为姑息性治疗,主要的治疗目的为延长生存期及提高生存治疗,因此,研究有明确的治疗效果及改善患者生存质量的治疗方法是非常必要。其中,小细胞性肺癌已被证实对放射治疗敏感,肺癌脑转移瘤中,以非小细胞型肺癌脑转移瘤的治疗最为复杂。其一为解剖性因素：肺癌出现脑部转移的途径主要为肿瘤细胞经血流、淋巴系统侵入颅内,其发生部位与病灶处血流动力学状况及组织体积有关,一般为皮髓交界区,位于功能区、脑干等部位也较常见,因瘤栓经血流转移,病灶可分为结节型和弥漫型,因此,实施开颅手术的风险和并发症较多,其一,仅能切除或减少肿瘤体积,缓解颅内压增高；其二为生理性因素：转移瘤并非单一性及原发性疾病,为4期肺癌的并发症,对其治疗必须参考患者肺部原发病灶的治疗情况(原发肿瘤的手术情况、术后局部放疗及全身化疗)及患者的全身状况(KPS评分、血液学指标),作出综合的治疗评价。基于治疗目的为延长患者生存期及提高生存质量,临床上主要根据患者病灶部位、肿瘤体积及患者全身状况等因素拟行综合治疗方案,治疗方法以手术切除病灶后行全脑放疗或替莫唑胺同步放化疗多见。近年来循证医学证据证明立体定向放射外科治疗(stereotactic radiosurgery, SRS)对非小细胞型肺癌脑转移瘤的治疗有肯定作用,2010年1月,,AANS(美国神经外科医师协会)公布了脑转移瘤立体定向放射外科治疗指南,对脑转移瘤的不同治疗方式提出了规范性建议。立体定向放射外科作为一种手术技术,就是应用单次、精确、大剂量的射线来治疗颅内疾病；放射外科作为单一治疗,或者全脑放疗前、后的辅助治疗措施来治疗脑转移瘤,得到了广泛的临床应用。对于传统的分次放疗敏感的组织,运用立体定向放射原理可适形地作用于血管内皮细胞(放疗敏感性组织)从而阻断肿瘤的血液供应,从而达到控制肿瘤的目的。联合应用SRS和全脑放疗,与单独SRS相比,1年局部控制率明显提高(分别为69%和28%),但总体生存率方面没有明显差异。理论上来讲,脑肿瘤的化疗应非常有吸收力,因为在治疗原发肿瘤的同时,还可以治疗多发脑转移灶。但血脑屏障仍是化疗药应用的最大限制,而原发病灶为非小细胞肺癌时,化疗效果欠佳。替莫唑胺TMZ是第一个口服有效的咪唑四嗪类抗肿瘤药,其细胞毒性主要表现在它的DNA烷基化作用,烷基化主要作用于鸟嘌呤的06和N7位,鸟嘌呤的06和N7位烷基化可引发DNA复制过程中子链DNA缺口形成并随细胞分裂而逐渐积累,最终阻碍复制启动,从而导致肿瘤细胞周期停滞在G2-M期,促使细胞发生凋亡,具有抗全身及中枢神经系统恶性肿瘤的作用,口服生物利用度98%-100%,食物降低吸收率9%,分子量适中,具有脂溶性,能较易通过血脑屏障和脑肿瘤组织,脑脊液药物浓度是血浆药物浓度的30%-40%,在中枢神经系统内达到有效治疗浓度,目前临床主要用于治疗成人胶质细胞瘤和恶性黑色素瘤,但其具有广谱的抗肿瘤作用。替莫唑胺联合放疗治疗转移瘤具有协同作用且具有很好的耐受性。联合放化疗不仅可以利用替莫唑胺代谢产物所具有的细胞毒性、及放疗本身对细胞的杀伤作用,还可以利用TMZ的放疗增敏性作用,因此两种方法结合存在协同效应,本实验在前期肯定立体定向放射外科治疗对肺癌脑转移瘤的基础上,结合替莫唑胺化疗,通过试验论证伽玛刀联合替莫唑胺治疗非小细胞型肺癌脑转移瘤的临床疗效。目的1、基于前期研究基础上,选择符合条件的非小细胞型肺癌脑转移瘤患者拟进行伽玛刀联合替莫唑胺治疗,对比分析联合放化疗、单独伽玛刀治疗及伽玛刀联合全脑放疗间的疗效。2、初步探讨伽玛刀联合替莫唑胺对肺癌脑转移瘤的治疗效果,观察联合治疗的毒副作用,为非小细胞肺癌脑转移瘤的化疗开拓新的思路。3、根据实验初步结果深化研究,观察伽玛刀联合替莫唑胺治疗肺癌脑转移瘤的后续治疗效果,包括相关新发及并发疾病。方法肺癌脑转移瘤是肺癌的晚期表现,治疗都是姑息性的,治疗是需考虑患者年龄、全身情况、神经功能状态、原发肿瘤的情况、病理、有无颅外转移、脑转移瘤的数目及部位等。1、患者一般资料本组患者为2010年1月～2012年6月收治于我院的48例脑转移瘤患者,术前肺部明确病理诊断为非小细胞型肺癌,其中鳞癌29例,腺癌19例,(本试验未选入大细胞未分化癌患者)；男性31例,女性17例；年龄46～70岁,平均年龄为59.4岁。三组患者在性别、年龄、病情严重程度等一般资料上均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。2、纳入标准所有入组患者均符合下列条件：a、影像学上有可测量的病灶：b、单个肿瘤最大径不超过4cm；c、明确的非小细胞肺癌病理；d、KPS评分≥70分,转移瘤数目≤5个,预期生存期≥3个月；e、血常规、肝肾功能及心电图正常。48例患者按照入院顺序随机分为三组(A组、B组和C组),每组16例患者,三组患者在性别、年龄、病情严重程度等一般资料上均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。3、实验分组A组：患者为伽玛刀联合替莫唑胺治疗组,即患者在采用伽玛刀边缘剂量12～25Gy治疗的同时采用替莫唑胺治疗,具体用量为150mg/m2/d,d1-5,Q28d X6个周期；B组：为单独伽玛刀治疗组,即采用伽玛刀边缘剂量12～25Gy治疗；C组：为伽玛刀联合全脑放疗组,即患者在采用伽玛刀边缘剂量12～25Gy治疗后继续接受全脑放疗30Gy(2GyX5d/w,3周)。4、实验处理1)围手术期治疗：三组患者均在围手术期常规予以甘露醇125ml静脉滴注加口服地塞米松预防脑水肿治疗；出现Ⅲ级及以上毒副反应均以对症治疗(脱水及升红细胞、粒细胞治疗)。2)采用表格、返院、电话、互联网进行术后随访,随访频率为每月1次。3)复查项目包括：行头部磁共振平扫、增强及FLAIR扫描,以观察病灶情况,及T2序列观察病灶水肿情况；血常规、肝功能、肾功能评价放疗及化疗药物毒副作用。5、疗效评定标准近期临床疗效评价采用WHO的实体瘤疗效评价标准,以CT、MRI为评定标准(可测量病灶最大径变化总和)：CR：可见病变完全消失,超过1个月；PR：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%,其他病变无增大,超过1个月；SD:肿瘤两径乘积缩小不超过50%,增大不超过25%,持续超过1个月；PD：一个或多个病变两径乘积增大25%以上或出现新病灶。(CR+PR)/总病例数×100%=有效率；(CR+PR+SD)总病例数×100%=肿瘤局部控制率。生存时间定义为从接受脑部放疗及口服替莫唑胺到死亡或末次随访日期。所有患者均在治疗后接受定期随访。6、毒副作用根据美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应标准(national cancer institute-common toxicity criteria,NCI-CTC)对各种不良事件进行评价,毒副作用按NCI-CTC3.0分级标准评价。7、统计学分析采用SPSS13.0软件进行统计分析,三组患者临床疗效比较采用X2检验,生存率采用Kaplan-Meier法计算,并绘制生存曲线,生存率显著性检验采用log-rank法进行。以P<0.05为差异有统计学意义。结果：1、三组患者临床疗效分别为A组有效率为81.3%,局部控制率为93.7%；B组有效率为43.8%,局部控制率为62.5%；C组有效率为81.3%,局部控制率为93.7%；认为三组间有效率存在差异(X2=6.98,P=0.031)。局部控制率存在差异(X2=7.50,P=0.023),差异有统计学意义(P<0.05)。2、全部三组患者均顺利完成治疗,且均无严重毒副作用发生,其中脱发(X2=19.81,P<0.001)、头痛/头晕(X2=9.88,P=0.09)、Ⅲ度以上恶心/呕吐(X2=8.67,P=0.018)、Ⅲ度及以下粒细胞减少症(X2=8.14,P=0.018)、Ⅲ度及以下血小板减少症(X2=7.38,P=0.027),三组间比较存在统计学意义(P<0.05),其中C组患者均有脱发现象,术后头痛及头晕明显,A组患者毒副反应主要表现为轻度骨髓抑制症状,三组患者均无严重并发症,予以对症治疗后症状缓解。3、截止随访日期,比较三组患者生存期及生存率并无明显差异,Log-rank检验显示,X2=2.29,P=0.318,其中中位生存期分别为10个月、11个月、10个月,因病例数较少及患者临床用药干预,暂不能评价三种治疗方法的远期疗效。结论1、伽玛刀联合替莫唑胺治疗能有效控制肿瘤进展。2、伽玛刀联合替莫唑胺治疗后毒副反应中,恶心、呕吐、头痛及脱发症状较对比组(伽玛刀联合全脑放疗及单纯伽玛刀治疗组)减轻,其主要毒副作用表现为轻度骨髓抑制。3、术后随访表明三组患者中位生存期对比没有意义,根据生存曲线观察术后2年试验组病人总生存时间有延长的趋势,因本研究病例数较少,三组患者的总生存期未见明显统计学差异,远期疗效未能确定。