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目的:以情绪功能障碍为特征的抑郁症是世界上最常见的精神疾病之一。其发病机制包括遗传、神经内分泌、免疫和心理社会环境因素等,但具体机制仍不明确。大量研究提示,肠道菌群与抑郁症的发病相关,且炎症小体可以和肠道菌群相互作用,进而影响抑郁样行为,但其具体机制还不甚明确。本研究从NLRP3炎症小体基因敲除小鼠肠道菌群方面进行探讨,阐明NLRP3 KO(Knock out,KO)鼠比野生型(Wide type,WT)鼠行为兴奋性增加,且这一现象在菌群移植及合笼饲养后消失。本研究结果提供了来自NLRP3 KO小鼠的肠道菌群可以作为抑郁症的新治疗靶标的转化证据。方法:应用检测糖水偏好实验(Sucrose preference test,SPT)、强迫游泳实验(Forced swimming test,FST)、悬尾实验(Tail suspension test,TST)、旷场实验(Open field test,OFT)验证NLRP3 KO与野生型小鼠行为学表型差异;应用NLRP3 KO与野生型小鼠合笼饲养验证肠道菌群对其行为影响;应用粪便肠道菌群移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)方法验证NLRP3 KO小鼠肠道菌群可以改善抑郁样行为;应用16S高通量测序方法检测肠道菌群组成的变化;应用慢病毒转染技术以及小鼠脑微注射,并结合蛋白质印迹和免疫荧光染色方法,在整体水平上验证肠道菌群-circHIPK2轴在调控星形胶质细胞中的作用。结果:1)NLRP3 KO小鼠肠道菌群影响抑郁样行为;2)NLRP3炎症小体影响肠道菌群组成;3)NLRP3 KO小鼠肠道菌群移植改善慢性不可预知应激模型(Chronic unpredictable stress,CUS)诱导的抑郁样行为;4)NLRP3 KO小鼠肠道菌群移植抑制CUS诱导的星形胶质细胞缺失;5)NLRP3 KO小鼠肠道菌群移植抑制CUS诱导的circHIPK2表达上调;6)敲低circHIPK2改善小鼠抑郁样行为抑制星形胶质细胞缺失;7)特异性敲低星形胶质细胞circHIPK2改善抑郁样行为。结论:NLRP3 KO小鼠行为兴奋性增加,并且其肠道菌群组成显著改变。将NLRP3KO小鼠肠道菌群移植到WT小鼠体内,可以改善CUS诱导的小鼠抑郁样行为。其分子机制是NLRP3 KO小鼠肠道菌群通过介导circHIPK2来抑制CUS诱导的星形胶质细胞缺失。