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背景超过50%的维持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者合并心血管疾病(Cardiovascular Disease,CVD),是该人群死亡的主要原因。慢性容量和压力超负荷以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活、氧化应激、交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)活化、肾性贫血、慢性炎症、骨和矿物质代谢轴,一氧化氮代谢、内源性强心苷浓度升高等因素均是导致MHD患者发生CVD的重要原因,此外,血液透析(hemodialysis,HD)本身也会引起心肌损伤。左心室(Left ventricular,LV)通过改变质量(肥厚)或容积(扩张)来适应压力、容量超负荷及心肌损伤,导致心脏重构。心肌结构及功能障碍常导致射血分数保留的心力衰竭(Heart Failure with preserved Ejection Fraction,HFpEF),是 MHD 患者常见的心血管(Cardiovascular,CV)并发症。目前除了水负荷的管理和高血压的控制之外,关于MHD合并HFpEF的有效治疗相对较少。沙库巴曲缬沙坦(Sacubitril/Valsartan,SV)是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂-(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI),包含血管紧张素 Ⅱ 的 1 型受体拮抗剂和脑啡肽酶(Neprilysin,NEP)抑制剂,具有舒张血管、促水钠排泄、降压、改善心脏重构等作用。目前指南推荐用于射血分数降低的心力衰竭(Heart Failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者,改善心力衰竭(Heart Failure,HF)症状,降低HF住院和CV死亡风险优于血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂(Angiotensin receptor blocker,ARB)。研究显示ARNI能提供更大的靶器官保护,包括心脏、血管和肾脏。PROVE-HF和EVALUATE-HF两项研究初步数据表明,ARNI在HFrEF患者中的心脏重构的生物标志物和超声心动图参数有一定改善。动物研究也显示ARNI可有效地改善心肌肥大和纤维化、降低心脏氧化应激的标志物。目前多项研究使用ARNI用于各种疾病,例如HFrEF、HFpEF、高血压、慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)、肺动脉高压等,但这些研究通常不包含MHD的患者。ARNI在改善心脏重构及HF的治疗方面具有巨大的潜力。目前国内外有关ARNI在MHD患者中应用的研究有限,对HFpEF的MHD患者的心脏重构的影响尚不清楚。目的本研究采用非随机对照研究的方法评估ARNI对HFpEF的MHD患者心脏重构的影响,分析ARNI组和常规治疗组前后氨基末端脑利钠肽前体(N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide,NT-proBNP)、超声心动图参数等指标变化,1 为HFpEF的MHD患者心脏重构的治疗提供参考。方法1.研究对象:收集2020年8月-2021年7月郑州大学第一附属医院血液净化中心MHD患者。纳入标准:(1)规律血液透析≥3月;(2)年龄≥18岁,<80岁;(3)签署知情同意书;(4)合并HFpEF。(存在HF症状体征,基线左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)≥50%,NT-proBNP>1200pg/mL,至少存在以下至少一条:1.心脏结构异常:左心房容积指数>34 ml/m2、存在LV肥厚(左心室质量指数(Left ventricular mass index,LVMI)男性≥115g/m2,女性≥95g/m2);2.主要的心脏舒张功能异常指标:二尖瓣口频谱舒张早期峰值速度(E峰)/二尖瓣环频谱舒张早期运动峰值速度(e’)≥13、e’平均值(室间隔和游离壁)<9 cm/s);排除标准:(1)合并严重感染;肺动脉栓塞;恶性肿瘤等。(2)合并严重瓣膜病和先天性心脏病及心脏再同步治疗;(3)临床数据资料不完整。2.收集患者的基线资料:年龄、性别、高血压病史、血液透析龄、原发病、糖尿病病史、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、他汀药物使用情况等。3.收集基线及随访时的超声心动图指标、干体重、血压、Kt/V、实验室检查等指标。(1)由我院同一名超声心动图医师采集基线和随访时的LVEF、舒张末期左心室内径(Left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、舒张末期左室容量(Left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、E 峰、e’、收缩末期左室容量(Left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室每搏量(Left ventricular stroke volume,LVSV)、舒张末期室间隔厚度(interventricular septal depth,IVSD)、左心室后壁厚度(Left ventricular posterior wall thickness,LVPWD)、收缩末期左房前后径(Left Atrial Diameter,LAD)等心脏指标,Devereux公式计算左心室质量(Leftventricularmass,LVM)、左心室质量指数(Left ventricular mass index,LVMI)。(2)HD下机后,使用生物电阻抗方法测定患者的干体重和体内多余水,计算身体质量指数(body mass index,BMI)、体表面积(body surface area,BSA)。(3)收集清晨空腹HD前静脉血检测的血常规、血生化、NT-proBNP等实验室检查指标。(4)两组基线及随访时的透前血压(blood pressure,BP),透中BP,透后BP。4.收集随访过程中患者透析中低血压、低血糖、恶心呕吐、肌肉痉挛等发生情况。5.分组:使用非随机对照方法,将患者分为ARNI组和常规治疗组。ARNI组在原治疗基础上服用ARNI100mg/每天两次,若服用ACEI/ARB需同时停止。常规治疗组继续原治疗(ACEI/ARB、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers,CCB)等)。进行随访。6.统计学方法比较两组患者基线及随访时NT-proBNP,超声心动图参数及血压等指标的变化,观察ARNI在HFpEF的MHD患者中是否有效改善心脏重构。结果(1)本研究共纳入37例患者,男性24人(64.9%),女性13人(35.1%),平均年龄(49.89±11.90)岁。其中ARNI组16人,中位随访时间:15(8-20)月,常规治疗组21人,中位随访时间:15(14-17)月。两组患者基线资料比较:年龄、身高、干体重、体内多余水、性别、血常规、高血压病史、糖尿病病史、血液透析龄、冠心病病史、LVEF、NT-proBNP等指标差异无统计学意义(P>0.05)。与常规治疗组相比较,ARNI组基线LVEDD、LVESD、LVMI、LAD、LVPWD、LVEDV、LVESV 水平较高(P<0.05)。(2)BP变化:基线时两组患者HD上机前、HD中、HD下机后血压均无显著差异(P>0.05)。随访时 ARNI 组 HD 前收缩压(systolic blood pressure,SBP)与 HD中SBP显著低于常规治疗组(P<0.05)。与基线时相比,ARNI组在随访时HD前SBP、HD 前舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、HD 中 SBP、HD 后 SBP、HD后DBP均显著下降(P<0.05)。(3)常规治疗组随访时,血常规、血生化、静脉血钾等电解质指标、干体重、体内多余水、Kt/V、NT-proBNP、E/e’、LAD、LVMI、LVEDD、LVEDV、IVSD、LVPWD等指标均较基线时无明显变化(P>0.05)。(4)ARNI组的各项指标变化:随访时,ARNI组NT-proBNP水平、LVEDD、LVMI、LVEDV、LVESV、LVSV 显著降低(P<0.05)。舒张功能指标 E/e’和 E/A及e’、IVSD、LVPWD、右室内径,肺动脉内径、升主动脉内径、肺动脉压、LAD等超声心动图指标未见明显差异,干体重、体内多余水、Kt/V、血常规、血生化、静脉血钾等电解质指标也未见明显变化(P>0.05)。(5)对两组患者基线及随访时心脏指标差值的分析显示,ARNI组LVMI、LVEDV、LVEDD、NT-proBNP前后降低幅度较常规治疗组大(P<0.05),ARNI组心脏指标改善情况较常规治疗组明显。(6)ARNI组有5人(31.25%)发生透析中低血压,1人(6.25%)发生心率失常,1人(6.25%)发生肌肉痉挛。常规治疗组8人(38.10%)发生透析中低血压,1人(4.76%)发生肌肉痉挛,1人(4.76%)发生透析中低血糖,1人(4.76%)发生透析中恶心呕吐。两组患者在透析中低血压、透析中肌肉痉挛、低血糖、心律失常、恶心呕吐的发生率无显著差异。结论在HFpEF的MHD患者中,ARNI有效降低了 NT-proBNP水平、LVMI、LVEDD、LVEDV、LVESV等超声心动图指标及血压。因此,使用ARNI可改善HFpEF的MHD的心脏重构,改善心衰。