皮肤黑色素瘤是一种由表皮基底层黑素细胞高度病变所导致的恶性肿瘤,其恶性程度高、转移早,已成为皮肤癌中最致命的一种疾病。藤黄酸（Gambogic acid,GA）是从藤黄树胶中提取的一种具有抗肿瘤活性的化合物,其对恶性黑色素瘤有很强的抑制作用。GA的作用靶点多,能通过不同信号途径抑制黑色素瘤活性,且能与多种化疗药物联用达到协同抗肿瘤的效果,其在癌症的预防和治疗中有很好的应用前景。但由于GA的肝首过效应高、血液半衰期短、稳定性差,导致其经口服和静脉给药的生物利用度低,且临床实验表明静脉注射GA会引起患者静脉炎、恶心、恶吐、心律紊乱、肝功能损害和肾毒性等毒副作用。因此,寻找一种新的GA递送方式以达到增效减毒的目的具有重要的研究意义和临床应用价值。为此,本文研究了GA的一条新给药途径-经皮局部递送,并采用化学促渗剂和低频超声技术联用增强GA的皮肤渗透,用于靶向治疗皮肤黑色素瘤和降低药物的全身毒性,主要取得了以下的研究结果:（1）研究了GA的理化性质和体外皮肤渗透性。首先,建立了GA的高效液相色谱定量分析方法,其线性良好、精密度高、专属性强。其次,通过研究发现,GA的溶解度和稳定性均受p H值的影响,其在透皮接收液中的溶解度随着p H值升高而增加,但稳定性反而下降。在确保达到透皮漏槽条件下选择弱酸性（p H=5.5）的接收液更能准确定量分析GA的皮肤渗透性。通过体外经皮渗透动力学的研究,明确了角质层的天然屏障和活性表皮（无角质层的表皮部分）内的亲水性环境是阻碍GA经皮渗透的主要因素,GA较大的分子量（628.75）、极低的水溶解度（0.56±0.07μg/m L）和较高的油水分配系数（4.32±0.11）均会导致其难以通过被动扩散的方式透过完整的裸鼠皮肤。相比亲脂性溶液,GA在亲水性溶液中的皮肤渗透性更高,24 h皮肤内药物的含量可高达21.4倍。GA在肝脏组织中能被快速地代谢,而相比之下其在皮肤组织中较稳定、代谢活性低。另外,GA与角质层和活性表皮内的组分均没有明显的结合作用,主要以游离的形式蓄积在皮肤组织内。（2）为了提高GA的皮肤渗透性,研究了化学促渗剂和低频超声对GA的经皮促渗作用及机理。结果显示,单独使用化学促渗剂和低频超声均能促进GA在皮肤局部组织中的蓄积,其中最优的促渗剂组合为0.5 wt%月桂氮?酮（AZ）和1 wt%丙二醇（PG）联用。最佳的低频（30 k Hz）超声促渗条件是:占空比为100%,声强为1.75 W/cm~2,暴露时间为20 min。当促渗剂（AZ-PG）和低频超声联合辅助GA经皮递送后显示出了最佳的促渗作用,其促渗效果强于单独的促渗剂或超声,能明显提高GA在活性皮肤（活性表皮和真皮）部位的蓄积量（对照组的6.0倍）,为实现GA局部递送靶向治疗皮肤黑色素瘤、降低药物的全身毒性提供了可能。其联合促渗的机理是:一方面,促渗剂和低频超声联用能通过改变脂质双分子层和角蛋白的结构以降低角质层的屏障作用;另一方面,促渗剂增强了超声的空化效应,导致皮肤表面产生了更多的微小扩散孔道,促进了GA的经皮渗透。（3）研究了GA在体外和体内的抗黑色素瘤活性及安全性。结果显示,通过体外实验证明了GA对B16-F10细胞有较强的毒性,其IC50值为0.45±0.09μM,能以较低的药物浓度杀死黑色素瘤B16-F10细胞。经C57BL/6J小鼠的背部皮内注射B16-F10细胞（4×10~5个/m L）以建立黑色素瘤体内模型,评价了GA经皮局部递送后的抗黑色素瘤活性。在无促渗手段的情况下,GA经皮肤递送后肿瘤的体积和重量均与其口服给药无明显差异（p＞0.05）,且抗肿瘤效果不如静脉注射。而将促渗剂和低频超声联合用于辅助GA经皮递送后能增强其抗肿瘤活性,提高了肿瘤组织中药物的浓度,激活了caspase-3的活性,诱导黑色素瘤细胞凋亡,其药效明显强于GA静脉注射组和口服给药组。通过评价GA经不同途径递送后的体内安全性可知,静脉注射GA对小鼠脏器有明显的毒性,而通过皮肤给药后的毒性低且无皮肤刺激性,证明了皮肤局部递送GA是一种安全、有效的给药途径。综上,非临床药效学研究表明了在化学促渗剂（AZ-PG）和低频（30 k Hz）超声联合辅助下,GA经皮局部递送能靶向治疗皮肤黑色素瘤,其体内毒性低,抗黑色素瘤效果强于静脉注射和口服给药。本文研究了GA的一条新给药途径,为该药物的临床应用增加了新的可能性,也为今后开发类似的亲脂性大分子抗肿瘤药物的经皮吸收制剂提供了新的思路和技术指导。