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研究背景：先天性脊柱侧凸(Congenital scoliosis, CS)是由胚胎期椎体发育异常导致的脊柱三维畸形。临床上定义冠状面脊柱侧方弯曲≥10°为脊柱侧凸,若存在椎体畸形则称为CS。CS具有畸形重、进展快、并发症多等特点,严重时可致患者瘫痪,是造成青少年残疾的主要疾病之一,给家庭和社会带来极大负担。脊椎动物胚胎发育时期存在一个非常保守而重要的分节过程,称为体节发生。每个体节最终发育成椎体、椎旁肌、真皮等,体节形成异常即可导致先天性椎体畸形。CS确切病因尚不明确,目前无有效的预测手段,治疗仍以支具或手术治疗来纠正畸形、防止进展为主,因此探寻其发病原因,对于从病因上控制发病率、早期诊断和早期干预这种严重致残性脊柱畸形疾病、缓解家庭和社会负担具有重要意义。遗传因素在CS发病中的作用逐渐被人们重视。2015年,我课题组发现TBX6基因拷贝数变异(CNV)联合单核苷酸变异(SNV)导致半椎体畸形,解释了CS 11%的病因,指明应该从SNV、 CNV多个突变水平探寻疾病的遗传学病因。早在2005年人们就发现了ripply家族在体节发生过程中的重要作用,RIPPLY2与TBX6形成负反馈调节通路,调控体节发生过程。2015年,连续2例临床报道提示RIPPLY2基因可能是CS的重要病因。然而RIPPLY2基因变异对CS的贡献率如何尚无从得知。研究目的：从SNV和CNV的水平探寻CS半椎体畸形患者中RIPPLY2基因的变异,探索致病机制,验证贡献率。研究方法：通过二代测序技术,对109例CS半椎体畸形患者进行筛查,从SNV和CNV两个水平探寻RIPPLY2基因变异。并对其中一例罕见RIPPLY2基因CNV患者核心家系进行全基因组测序。原始数据经严格的质量控制后进行注释,对罕见、高致病性变异进行解析。研究结果：109例CS半椎体表型的患者(包括CS I型和III型),排除10例TBX6缺失或者无义突变的患者,在其余99例患者中共检测到3例患者存在SNV水平的突变c.17GA(p.G6D)、 c.29C>A(p.T10K)、 c.177G>A(p.M59I),均为杂合的错义突变,其在公共数据中均为新发突变(novel);共检测到一例患者存在RIPPLY2基因所在区域的重复变异(duplication),全基因组测序、PCR实验证实该CNV遗传自母亲,未能找到父系来源且与RIPPLY2存在密切调控关系的罕见、高致病性基因突变。研究结论：RIPPLY2基因SNV及CNV水平的变异可能与CS半椎体畸形密切相关,仍有待于扩大样本验证、进一步深入研究。